Grade 3 Hepatotoxicity following Fulvestrant, Palbociclib, and Erdafitinib Therapy in a Patient with ER-Positive/PR-Negative/HER2-Negative Metastatic Breast Cancer: En fallrapport

Abstract

En 49-årig kvinna med ER-positiv/PR-negativ/HER2-negativ metastaserande bröstcancer drabbades av hepatotoxicitet av grad 3 efter att ha påbörjat en klinisk prövning av fulvestrant, palbociclib och erdafitinib. Fulvestrant fastställdes vara det läkemedel som mest sannolikt var ansvarigt för denna hepatotoxiska effekt. Denna fallrapport beskriver i detalj tidpunkten och arten av denna läkemedelsinducerade leverskada och ger stöd till ett område som ännu inte har beskrivits tillräckligt i den befintliga litteraturen.

© 2020 Författaren/författarna. Publicerad av S. Karger AG, Basel

Introduktion

En klinisk prövning pågår för att studera säkerheten och effekten av fulvestrant, palbociclib och erdafitinib hos ER-positiva, HER2-negativa, FGFR-amplifierade patienter med metastatisk bröstcancer. Fulvestrant är ett rent antiöstrogenläkemedel som vanligen används för att behandla postmenopausala kvinnor med hormonreceptorpositiv metastaserande bröstcancer. Palbociclib är en hämmare av cyklinberoende kinaser 4 och 6 som används i kombination med hormonbehandling i ER+/HER2- postmenopausala fall av metastaserad bröstcancer. Erdafitinib är en pan-FGFR-hämmare som undersöks.

Hepatotoxicitet är en vanlig biverkning av cytotoxisk kemoterapi, vilket gör det viktigt att övervaka leverfunktionstester hos patienter som får kemoterapi . Läkemedlen i denna kliniska prövning har förknippats med varierande grad av hepatotoxicitet. Fulvestrant har förknippats med asymtomatiska, övergående, icke-dosbegränsande serumleverenzymförhöjningar hos upp till 15 % av alla patienter. Dessa förhöjningar överstiger 5 gånger den övre normalgränsen i endast 1-2 % av alla fall . Det finns mycket lite publicerat arbete som beskriver ett detaljerat förlopp och tidpunkt för dessa fulvestrantinducerade leverskador. En fallrapport hittades som beskrev kliniskt uppenbar levertoxicitet efter fulvestrantbehandling, som försvann inom 2 veckor .

En genomgång av litteraturen avslöjar också lite stöd för kliniskt uppenbar leverskada som kan hänföras till palbociclib . Det finns en publicerad rapport som beskriver två fall av pseudocirrhos och leverrelaterad död efter 2-3 månaders behandling med palbociclib . En annan fallrapport beskriver förhöjda transaminaser hos en patient efter tre cykler med palbociclib . Kliniska prövningar av CDK4/6-hämmare överlag har visat att andelen hepatotoxicitet ligger på mindre än 10 %, och de lägsta frekvenserna har kommit med palbociclib specifikt, med grad 3/4-förhöjningar av aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) som rapporterats hos 3,3 % respektive 2,3 % av alla patienter .

Det finns lite befintlig forskning om erdafitinib, men än så länge innefattar de vanligaste biverkningarna inte hepatotoxicitet . En rapport beskriver ett fall av dosbegränsande hepatotoxicitet som inträffade på cykel 1 dag 15 (C1D15) av behandlingen. En annan patient upplevde grad 3-förhöjningar av AST och ALT på C1D14, som försvann efter 8 dagar med dosavbrott. Det finns i stort sett inga rapporter om hepatotoxicitet av grad 4 med erdafitinib. Grad 3-höjningar av ALT, AST och alkaliskt fosfatas inträffade hos 3,7, 5,3 respektive 2,7 % av alla patienter .

Denna rapport kommer att beskriva ett fall av grad 3 hepatotoxicitet efter initiering av denna kliniska prövning av fulvestrant, palbociclib och erdafitinib.

Fallrapport

En 49-årig kvinna med ER+/PR-/HER2- bröstcancer med metastaser till ben och lever påbörjade en klinisk prövning av palbociclib, fulvestrant och erdafitinib den 3 januari 2019 (C1D1). Denna dag fick hon en 500 mg intramuskulär injektion av fulvestrant, en 125 mg tablett av palbociclib (ska tas en gång om dagen i 21 dagar och sedan hållas i 7 dagar i en 28-dagarscykel) och två 4 mg tabletter av erdafitinib (ska tas dagligen). Leverfunktionstesterna var alla inom normala gränser vid denna tidpunkt. Två dagar senare (C1D3) blev hon alltmer trött och fick illamående. Nästa dag (C1D4) började hon få vattnig blek diarré. Den C1D5 noterade hon intensiv krampig buksmärta i högra övre kvadranten och i mitten av epigastriet. Hon slutade med de orala prövningsmedlen den C1D7. Vid denna tidpunkt hade hennes symtom förbättrats avsevärt, och hon hade bara kvar intermittent smärta i höger övre kvadrant. Nästa dag (C1D8) konstaterades att hon hade tydligt förhöjda leverenzymer (tabell 1), och hon togs in på Vanderbilt University Medical Center för ytterligare undersökningar. Hon hade inte förändrad mental status, gulsot, feber eller blödningsdysfunktion.

Trots att läkemedelsbiverkan misstänktes vara den troligaste etiologin till patientens akuta leverskada utfördes en omfattande utredning som undersökte andra potentiella orsaker. Hepatit A-panel, hepatit B-panel, hepatit C IgG och hepatit D-antikroppar var alla negativa. Acetaminofen- och etanolnivåerna låg inom normala gränser. Antinukleära antikroppar var negativa. F-actin IgG var negativt. CMV och EBV var negativa. Abdominal ultraljud visade inga tecken på kolecystolithiasis eller gallvägsobstruktion.

Under patientens sjukhusvistelse fortsatte hennes leverenzymer att ha en nedåtgående trend och hon förblev asymtomatisk. Vid sin topp nådde AST en nivå på 698 (17,45 gånger den övre normalgränsen, grad 3 enligt NCI-kriterierna) vid C1D9, minskade till grad 2 vid C1D12, grad 1 vid C1D13 och återgick till normalområdet vid C1D15. ALT nådde en toppnotering på 893 (16,24 gånger den övre gränsen för normalvärdet, grad 3 enligt NCI-kriterierna) vid C1D10 och minskade till grad 2 vid C1D15. Alkalisk fosfatas nådde en toppnotering på 336 U/L (2,24 gånger den övre gränsen för normalvärdet, grad 1 enligt NCI-kriterierna) vid C1D10 och förblev grad 1 under hela övervakningen. Totalt bilirubin förblev inom normala gränser hela tiden.

Det fastställdes att den mest sannolika orsaken till denna läkemedelsinducerade leverskada (DILI) var fulvestrant. Av de tre studieläkemedlen har det den största mängden bevis som stöder dess historia av hepatotoxiska biverkningar. Dessutom rapporterade denna patient att symtomen uppstod kort efter fulvestrantinjektionen, medan hennes symtom förbättrades under den följande veckan trots att hon fortsatte att ta erdafitinib och palbociclib. Dessutom hade hon tidigare behandlats med en fem månader lång kur med palbociclib utan några biverkningar eller leverskador, vilket gör det osannolikt att palbociclib skulle vara boven i dramat. Vid 30 dagars uppföljning var patienten utan nya besvär eller biverkningar och hade påbörjat en ny behandling.

Diskussion

DILI är en vanlig företeelse som kan förklara cirka 10 % av alla fall av akut hepatit och är en av de vanligaste orsakerna till att ett läkemedel dras tillbaka från marknaden. Även om de vanligast inblandade läkemedlen är paracetamol och antibiotika har över 1 000 olika läkemedel visat sig ha potential att orsaka DILI, inklusive många kemoterapeutiska läkemedel.

Vissa endokrina behandlingar för bröstcancer har visat sig leda till leverskador, men de exakta mekanismerna för dessa processer är inte väl förstådda. Fulvestrant metaboliseras i stor utsträckning av levern via cytokrom P450-enzymet CYP3A4, men den exakta mekanismen för hepatocellulär skada är osäker. Det har föreslagits att toxiska eller immunogena metaboliska produkter av läkemedlet kan vara ansvariga för hepatotoxicitet . Andra liknande hormonella behandlingar har också satts i samband med hepatotoxicitet. Den selektiva östrogenreceptormodulatorn tamoxifen har till exempel en väldokumenterad koppling till utvecklingen av fettlever och steatohepatit vid långtidsbehandling, vilket tillskrivs dess östrogena effekter på genetiskt predisponerade leverar . Aromatashämmare som blockerar östrogen-syntesen har, liksom fulvestrant, visat sig sällan orsaka milda övergående förhöjningar av leverenzymer, men den exakta mekanismen för denna skada har inte klarlagts . I takt med att mängden litteratur som beskriver hepatotoxicitet efter dessa endokrina terapier växer, kommer beskrivningen av mekanismerna bakom dessa processer att vara ett viktigt område för framtida forskning.

Och även om det finns bevis som stöder fulvestrants potential för hepatotoxicitet, finns det mycket få existerande data som beskriver tidpunkten och förloppet av denna leverskada i den nuvarande litteraturen. Med tillgängliga data från denna fallrapport kan detta tidsförlopp belysas ytterligare. Symtom på illamående och trötthet uppstod 2 dagar efter fulvestrantinjektionen, och förvärrad smärta i höger övre kvadrant fortsatte under de följande 2 dagarna innan den i stort sett försvann vid dag 7. AST-förhöjningen nådde grad 3 inom 8 dagar efter läkemedelsstart, nådde sin topp på dag 9 och försvann till normal nivå på dag 15. ALT-förhöjningen hade nått grad 3 vid dag 8, nådde sin kulmen vid dag 10 och försvann till grad 2 vid dag 15. Förhöjningen av alkaliskt fosfatas nådde grad 1 vid dag 8, nådde sin topp vid dag 10 och förblev grad 1 vid dag 15. Tidigare forskning hade antytt att fulvestrant, även om det var sällsynt, kunde leda till allvarliga förhöjningar av leverenzymer. Dessa data ger inte bara stöd åt den uppfattningen utan ger också bevis för att denna hepatotoxicitet kan vara både allvarlig och symtomatisk. Vår patients förlopp tyder också på att denna leverskada är reversibel vid utsättning av läkemedlet. Detta fall ökar vår förståelse för en ovanlig men allvarlig komplikation vid behandling av bröstcancer. I takt med att läkemedelsinducerad hepatotoxicitet får ett större erkännande inom detta område är vi bättre rustade att inkludera den i differentialdiagnoser, förstå vad vi kan förvänta oss när den utvecklas och vara proaktiva i behandlingen när vi överväger alternativa behandlingsregimer för den underliggande cancern.

Etikförklaring

Denna rapport genomfördes etiskt med patientens samtycke.

Oppenbarhetsförklaring

Författarna har inga intressekonflikter att deklarera.

Författarnas bidrag

Alyssa Schlotman förvärvade och tolkade data och utarbetade arbetet. Adam Stater, Kyle Schuler och Judd Heideman förvärvade och tolkade data och reviderade arbetet kritiskt. Vandana Abramson utformade den ursprungliga idén till arbetet, reviderade arbetet och godkände den slutliga versionen för publicering.

Författarkontakter

Artikel/Publikationsdetaljer

Open Access License / Drug Dosage / Disclaimer

Denna artikel är licensierad under Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License (CC BY-NC). Användning och distribution för kommersiella ändamål kräver skriftligt tillstånd. Läkemedelsdosering: Författarna och förlaget har gjort sitt yttersta för att säkerställa att läkemedelsval och dosering som anges i denna text överensstämmer med aktuella rekommendationer och praxis vid tidpunkten för publiceringen. Med tanke på pågående forskning, förändringar i statliga bestämmelser och det ständiga flödet av information om läkemedelsbehandling och läkemedelsreaktioner uppmanas läsaren att kontrollera bipacksedeln för varje läkemedel för att se om indikationer och dosering har ändrats och om varningar och försiktighetsåtgärder har lagts till. Detta är särskilt viktigt när det rekommenderade medlet är ett nytt och/eller sällan använt läkemedel. Ansvarsfriskrivning: De uttalanden, åsikter och uppgifter som ingår i denna publikation är enbart de enskilda författarnas och bidragsgivarnas och inte förlagets eller redaktörernas. Förekomsten av annonser och/eller produktreferenser i publikationen är inte en garanti, ett stöd eller ett godkännande av de produkter eller tjänster som annonseras eller av deras effektivitet, kvalitet eller säkerhet. Utgivaren och redaktören/redaktörerna frånsäger sig ansvar för eventuella skador på personer eller egendom till följd av idéer, metoder, instruktioner eller produkter som det hänvisas till i innehållet eller annonser.