Gastric Erosion

Laboratoriedjur

Och även om inflammatoriska tillstånd på grund av mikroorganismer i allmänhet är ovanliga i magsäcken kan apor visa en mängd olika spiralorganismer i magslemhinnan, varav vissa har förknippats med lymfocytär gastrit med intestinalisering av slemhinnan eller atrofi.8 Gastrit har också rapporterats hos laboratorieapor i samband med förekomst av Helicobacter-organismer.258 Liksom i det analoga tillståndet hos människor visar magsäcken hos drabbade djur infiltration av slemhinnan med små lymfocyter och plasmaceller, i samband med reaktiva eller atrofiska förändringar och förekomst av små böjda bakterier i körtlar, vilket syns bäst med Warthin-Starry-färgningen. Även om Helicobacter pylori kan infektera andra arter tycks de flesta laboratoriedjur inte utveckla den inflammatoriska respons som ses hos primater.259 Ett undantag tycks vara den mongoliska gerbilen, som anses vara den bästa modellen när det gäller studier av gastrit, magsår och metaplasi som svar på Helicobacterpylori-infektion.260 C57BL-möss och vissa andra stammar tycks också utveckla liknande förändringar som svar på Helicobacter felis.261

Magsår som framkallas experimentellt av stress genom kyla eller fasthållning är ett särskilt välstuderat fenomen hos gnagare.262 Det finns skillnader i känslighet för denna form av stress bland försöksdjur. Exempelvis verkar Sprague-Dawley-råttor vara mindre mottagliga för de ulcerogena effekterna av stress genom kyla och fasthållning än Wistar-råttor.262

Det finns i allmänhet en god korrelation mellan läkemedelsinducerad toxicitet i mag-tarmkanalen hos försöksdjur och människor, även om förutsägelsen av läkemedels ulcerogena potential hos människor baserat på djurmodeller är fördunklad av avsaknaden av goda jämförande data hos patienter.206 Det finns omfattande skillnader i rapporteringen av biverkningar och korrekta jämförelser kräver inte bara likvärdiga terapeutiska doser utan också jämförbara doseringsformer.148,263

Det kan dessutom vara ganska svårt att avgöra om inflammatoriska lesioner i magsäcken hos behandlade djur indikerar en verklig ulcerogen risk för testämnet. Det finns inte mycket som är histologiskt specifikt för läkemedelsinducerad ulceration av magsäckens körtelslemhinna. Erosioner och sår utvecklas hos försöksdjur till följd av stress, återflöde av tarminnehåll och galla, förändringar i syrautsöndringen och hypoxi, som alla kan utvecklas under de förhållanden som råder i toxicitetsstudier med höga doser. Kravet på att ge testämnet i höga doser kan också innebära att man måste administrera mycket höga koncentrationer av testämnet, vilket helt enkelt kan skada slemhinnan till följd av lokal irritation på ett sätt som inte är relevant för de terapeutiska doser som används i klinisk praxis. Det har till exempel visats att oral administrering av hyperosmolära lösningar av helt ofarliga ämnen som glukos eller natriumklorid kan orsaka maginflammation, blödning, erosioner och sår i magslemhinnan hos råttor264,265 . Hyperosmolära lösningar av natriumklorid har också visat sig inducera ett ökat uttryck av cytokrom P450-enzymer av CYP1A- och CYP3A-subtyperna i yt- och foveolära celler i magslemhinnan hos råttor, vilket också skulle kunna modifiera uttrycket av xenobiotisk aktivitet265 . Det välkända sambandet mellan erosioner och blödningar i magsäcken och uremi kan också visa sig efter administrering av höga doser av läkemedel, t.ex. diuretika, som allvarligt rubbar vätske- och elektrolytbalansen.11 Synergism mellan läkemedels ulcerogena verkan och stress är också ett väl beskrivet fenomen.266,267 Proteinbrist och svält kan också framkalla magsår hos råttor.268

I försöksdjur har en rad olika mönster av läkemedelsinducerade magskador beskrivits. En studie av olika antiinflammatoriska läkemedel som administrerades till fastande Sprague-Dawley-råttor under identiska förhållanden, tydde på att läkemedlen kunde delas in i tre grupper baserat på deras profiler av gastrointestinal toxicitet.269 Immunologiska läkemedel och antiproliferativa cancerläkemedel som azathiaprin, cyklofosfamid, metotrexat och D-penicillamin gav upphov till blödningar i magslemhinnan, medan aspirin och besläktade medel gav upphov till blödningar i magslemhinnan och magsår. De kraftfulla icke-steroida antiinflammatoriska läkemedlen indometacin och fenylbutazon gav upphov till erosion och sår i magslemhinnan samt skador på tunntarmen. Nya målinriktade terapier för behandling av cancer kan dock inte nödvändigtvis falla in i dessa enkla kategorier. En cyklinberoende kinashämmare som gav upphov till enstaka cellnekros i tarmen hos behandlade råttor gav till exempel också upphov till cellskador (apoptos) i magkörtlarna i fundus- och pylorusregionerna, mest påtagligt i de basala zonerna och i isthmusregionerna270 .

Komparativa studier av en oral engångsdos av flera icke-steroida antiinflammatoriska medel på tre olika dosnivåer hos råtta med hjälp av histologisk utvärdering och mätning av fekal blodförlust med51 Cr-märkta blodkroppar har också visat att olika mönster av ulceration kan produceras av olika medel när de administreras under identiska förhållanden.271 Enstaka orala doser av vissa icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel, inklusive aspirin, gav upphov till utbredd ytlig skada och avsvällning av magsäcksepitelet med liten eller ingen inflammation 6 timmar efter dosering, som läkte helt 2 veckor senare. Denna skada var förknippad med övergående fekal blodförlust. Indometacin och ibuprofen gav däremot både skador i magsäcken och omskrivna, penetrerande sår längs den mesenteriska gränsen av jejunum och ileum. Dessutom fanns såren kvar efter två veckor och var förknippade med långvarig eller bifasisk blodförlust. Farmakokinetiska faktorer kan också vara viktiga. Lipidernas löslighet i magsäckens miljö med lågt pH kan påverka den lokala penetrationen i slemhinnan.272

För övrigt påverkar utfodringsförhållandena fördelningen av erosioner och sår hos försöksdjur. Hos fastande råttor hittas erosioner till följd av indometacinbehandling i magsäckskroppen medan de hos konventionellt utfodrade råttor är mest framträdande i tunntarmen. En detaljerad studie visade att råttor som utfodrades i en timme efter 24 timmars fasta och som fick en engångsdos indometacin inom två timmar efter utfodringen utvecklade erosioner och sår i magsäcken, främst längs den mindre krökningen. Indometacin som gavs till fastande råttor gav erosioner i kroppens slemhinna.273

En annan faktor som måste hållas i åtanke är att kronisk administrering av ulcerogena föreningar kan ge helt andra patologiska utseenden än de man finner efter administrering av engångsdoser. Administrering av aspirin till råttor i fyra veckor har visat sig stimulera epitelproliferation i magsäckskroppen men inte i den antrala slemhinnan, möjligen genom en effekt på cykliskt adenosin 3′,5′ monofosfat (cykliskt AMP) eller genom att öka hastigheten för epitelavskrapning.274 Ett sådant svar kan ligga till grund för en ökad resistens hos magsäcksslemhinnan mot kronisk påverkan av dessa medel. Det kan också förklara tendensen att sår uppstår i antrum efter kronisk administrering av aspirinliknande läkemedel eftersom det proliferativa svaret och förmodligen den adaptiva potentialen verkar mindre i denna del av magslemhinnan.

Både variationer mellan arter och stamskillnader har rapporterats i svaret på ulcerogena föreningar. Extravasering av röda blodkroppar och större kärlskador observerades hos råttor som behandlades med aspirin eller benoxprofen än hos grisar som fick liknande doser.275

Det är också värt att notera att i farmakologiska djurmodeller, särskilt de där råttan används, har COX-2-hämmare generellt sett visat sig vara mindre ulcerogena än de konventionella icke-steroida antiinflammatoriska medlen, vilket stämmer överens med deras rapporterade effekter hos patienter.276-280 Det enkla konceptet att COX-1-hämning orsakar gastrointestinala skador och att selektiv COX-2-hämning inte är ulcerogen har dock grumlats av ett antal experimentella observationer.281 Exempelvis fördröjer hämning av COX-2 läkning av magsår genom störning av cellproliferation, angiogenes och mognad av granulationsvävnad.282 Dessutom har studier av toxicitet i höga doser visat att COX-2-hämmare kan orsaka gastrointestinala ulcerationer. Råttor, hundar och möss utvecklade till exempel alla magsår eller pylorsår när de behandlades med COX-2-hämmaren celecoxib, även om den distala tunntarmen tycktes vara mer markant påverkad.283 Intressant nog har det också visats genom immunocytokemi att fördelningen av COX-2 uttryck i interstitiella celler (monocyter, makrofager, fibroblaster och endotelceller) i lamina propria dominerar i den distala ileum, vilket har lett till att man har föreslagit att detta skulle kunna vara en faktor till ileums större känslighet än magsäckens för de ulcerogena effekterna av COX-2-hämning.284

Diuretika och vissa angiotensinkonverterande enzymhämmare (ACE-hämmare) och angiotensin II-antagonister har förknippats med utveckling av gastriska erosioner och ulceration när de administrerats i höga doser till försöksdjur (figur 8.3).11,285 Dessa effekter tycks dock vara relaterade till de allvarliga elektrolytstörningar som produceras av för höga doser av dessa läkemedel. Detta är kanske analogt med det välkända sambandet mellan erosion och blödning i mag-tarmkanalen och uremi. Hundar verkar ha en särskild benägenhet för denna effekt. Mikroskopisk undersökning kan visa att denna form av ulceration är förknippad med avlagring av basofil grundsubstans och mineral i bindväv och blodkärl i slemhinnan.286 Den kärlskada som kan uppstå hos försöksdjur som behandlas med höga doser av kardioaktiva läkemedel, t.ex. fosfodiesterashämmare, kan också uppstå i magsäckens intramukosala blodkärl och den inflammatoriska processen kan sprida sig till körtelslemhinnan.”

Infiltration av magsäcken med lymfocyter hos råttor som behandlats med humant rekombinant interleukin 2 utan ulceration rapporterades som en del av en multisystemåverkan som induceras av detta medel.287