Fagocytos: Fagocytos: Mekanism och steg

Fagocytos innebär att extracellulärt partikulärt material, t.ex. invaderande patogener eller döda/döende celler, tas upp av fagocytiska celler och är en av de viktiga medfödda försvarsmekanismerna. Den utförs främst av specialiserade celler, såsom makrofager, neutrofiler och dendritiska celler.

Fagocytos är en typ av endocytos, andra är, receptormedierad endocytos och pinocytos.

Steg 1: Aktivering av fagocytiska celler och kemotaxis

I det första steget av fagocytos attraheras fagocyter av och rör sig mot en mängd olika ämnen som genereras i immunsvaret; denna process kallas kemotaxis.

Restande fagocyter aktiveras av inflammatoriska mediatorer (bakterieprodukter, cytokiner, prostaglandiner och komplementproteiner). Aktiveringen ökar deras metaboliska och mikrobicidala aktivitet. Aktiverade celler uttrycker också fler glykoproteinreceptorer som hjälper dem att nå infektionsplatsen samt att binda fast till mikroorganismerna. Neutrofiler är de första som uppträder och ersätts senare av makrofager.

Steg 2: Erkännande av invaderande mikrober

Nästa steg i fagocytos är att antigenet fäster vid de fagocytiska cellernas cellmembran. Adherensen inducerar membranutsprång, så kallade pseudopodier, som sträcker sig runt det fastsatta materialet och intar det.

Fagocytära celler innehåller olika receptorer som hjälper dem att fästa vid bakterier/virus. Några av dessa receptorer är:

• Receptorer för mönsterigenkänning (PRR): Mönsterigenkänningsreceptorer känner igen patogenassocierade molekylära mönster (PAMP). Dessa omfattar bakteriella molekyler som peptidoglykan, teikosyror, lipopolysackarid, mannaner, flagellin, pilin och bakteriellt DNA. Till exempel binder och internaliserar scavengerreceptorer och toll-like-receptorer grampositiva och gramnegativa bakterier efter att ha bundit till PAMPs.

Opsonin är en molekyl som binder till både antigen och makrofag och förstärker fagocytos.

• Fc-receptorer: Fc-receptorer (FcR) som finns på ytan av makrofager och neutrofiler binder till Fc-delen av antikroppar, t.ex. IgG och IgM, som är komplexa med antigener (bakterieceller eller virus). Denna process, som kallas opsonisering, förstärker fagocytos.

• Komplementreceptorer (CR1): Komplementreceptorer som finns på de fagocytiska cellerna binder till komplementproteiner som är komplexerade med antigen-antikroppskomplex. Makrofager har till exempel receptorer för C3b och binder på så sätt celler eller komplex till vilka C3b har fastnat, vilket leder till fagocytos. Mannosbindande lektiner (MBL) bidrar också till att öka fagocytos.

Steg 3: Intag och bildning av fagosomer

Efter fastsättning skickar polymeriseringen och sedan depolymeriseringen av aktinfilamenten ut pseudopoder för att uppsluka mikroben. Fusionen av pseudopodierna innesluter materialet i en endocytär vesikel som kallas fagosom, som sedan går in i den endocytära bearbetningsvägen.

Steg 4: Bildande av fagolysom

I denna väg rör sig ett fagosom mot cellens inre, där det smälter samman med ett lysosom för att bilda ett fagolysosom.

Steg 5: Mikrobiell avdödning och bildning av restkroppar

Lysosomerna innehåller lysozym och olika antimikrobiella och cytotoxiska ämnen som kan förstöra fagocyterade mikroorganismer och celler. Mikroorganismer dödas antingen genom syreberoende eller syreoberoende mekanismer.

1. Syreberoende dödning: Aktiverade fagocyter producerar ett antal reaktiva syreintermediärer (ROI) och reaktiva kväveintermediärer som har potent antimikrobiell aktivitet. En metabolisk process som kallas respiratorisk explosion inträffar i fagocytiska celler som aktiverar membranbundet oxidas och bildar superoxidanjoner, hydroxylradikaler och väteperoxid. Andra potenta antimikrobiella ämnen som hypoklorit, kväveoxid etc. bildas också i fagolysosomen. Alla dessa ämnen uppvisade en tydlig antimikrobiell aktivitet mot bakterier, svampar, parasitära maskar och protozoer.
2. Syreoberoende avdödning: Aktiverade fagocytiska celler syntetiserar också lysozym och olika hydrolytiska enzymer (t.ex. kathepsin G, elastas, kollagenas, katelicidiner och bakteriedödande permeabilitetsinducerande protein) vars nedbrytande verksamhet inte kräver syre. Dessutom producerar aktiverade makrofager en grupp antimikrobiella och cytotoxiska peptider, allmänt kända som defensiner. Defensiner kan döda en mängd olika bakterier, däribland Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa och Haemophilus influenzae. Aktiverade makrofager utsöndrar också tumörnekrosfaktor α (TNF-α), en cytokin som har en mängd olika effekter och är cytotoxisk för vissa tumörceller.

Steg 6: Eliminering eller exocytos

Det smälta innehållet i fagolysosomen elimineras sedan i en process som kallas exocytos.