Förlängt tamoxifen kan fördubbla risken för endometriecancer

En metaanalys visar att risken för endometriecancer ökar dubbelt efter förlängd jämfört med vanlig adjuvant tamoxifenbehandling hos patienter med bröstcancer.

Den systematiska granskningen av fyra randomiserade kontrollerade studier visade att den absoluta risken för endometriecancer hos patienter som fick adjuvant tamoxifen i 10 år var 3,2 % jämfört med 1,5 % hos patienter som fick 5-årig standardbehandling (kumulativ riskkvot 2,29, 1,60 till 3.28, P<0,001), rapporterade Christina A. Fleming, MBBCh, från St Vincent’s Hospital Group i Dublin, och kollegor.

De flesta tamoxifen-relaterade livmodercancrar inträffade hos patienter som var postmenopausala och symtomatiska, men diagnostiserades i ett tidigt skede och med låg grad, och medförde en mortalitetsrisk på mindre än 1 %, skrev författarna i British Journal of Surgery.

”Det finns en brist på tydliga bevis för hur vi bäst ska hantera risken för endometriecancer vid förlängd tamoxifenbehandling”, sade Fleming i ett uttalande. ”Detta är ett forskningsområde som kräver omedelbar fokusering i och med expansionen av utökade tamoxifenbehandlingsregimer.”

Få studier har uppgifter om endometrieövervakning hos patienter som får adjuvant tamoxifen, varav den senaste (2003) ingick i denna genomgång och inte fann någon fördel med rutinmässig endometrieövervakning hos patienter som får tamoxifen i fem år. Riktlinjer som publicerats av American College of Obstetricians and Gynecologists samt riktlinjer från den australiska och nyzeeländska gruppen rekommenderar inte rutinmässig övervakning hos asymtomatiska patienter som får tamoxifen.

”Även om det är svårt att göra tydliga evidensbaserade rekommendationer om endometriell övervakning vid förlängd behandling på grund av bristen på robusta resultat, kan ett praktiskt tillvägagångssätt vara att screena alla patienter med hjälp av endometriell ultraljud efter fem års tamoxifen”, skrev de. ”Validiteten av detta tillvägagångssätt bör utvärderas prospektivt.”

När det gäller utfall av bröstcancer observerade Flemings grupp en icke-signifikant minskning av bröstcancerspecifik dödlighet hos patienter som fick tamoxifen i 10 år, från 11,6 % till 10,1 % (RR 0,94, P=0,58). Likaså var den totala minskningen av lokala återfall, från 19,1 % till 17,1 % (RR 1,03, P = 0,76), och minskningen av den totala dödligheten med 1,7 % med 10 års tamoxifen inte signifikant (RR 0,93, P = 0,14).

Dessa data skulle inte utesluta användningen av förlängt tamoxifen hos kvinnor som anses lämpliga, sade Hatem Soliman, MD, från H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute i Tampa, Florida, till MedPage Today. Han tillade att det finns ”många faktorer att ta hänsyn till vid val av endokrin terapi”, inklusive menopausal status, risk för återfall i bröstcancer, benhälsa, andra komorbida tillstånd och tolerans av östrogendeprivation.

Soliman, som inte var ansluten till studien, noterade att den absoluta ökningen av endometriecancerfrekvensen var mycket liten. Dessutom sågs den främst hos postmenopausala kvinnor som hade endometriella avvikelser i utgångsläget. ”Majoriteten av dessa endometriecancerformer är behandlingsbara om patienterna följs och rådfrågas på lämpligt sätt”, påpekade han.

”Generellt sett bör kvinnor med högre risk som är eller har blivit postmenopausala under de första fem åren med tamoxifen rådas att försöka byta till en aromatashämmare om de inte har några kontraindikationer för detta”, rådde Soliman.

När hon blev ombedd att kommentera, berättade Marissa Weiss, MD, vid Lankenau Medical Center i Philadelphia, för MedPage Today: ”Det finns många frågor här som påverkar den kliniska praktiken, inklusive följsamhet.”

Weiss, som inte var knuten till forskningen, noterade att i en av studierna i metaanalysen avslutade 17 procent av de patienter som randomiserats till förlängd tamoxifenbehandling inte de första fem åren, medan 40 procent av patienterna i en annan studie inte fullföljde den förlängda tamoxifenbehandlingen. Även hos de patienter som randomiserats till standardbehandling, fanns det en nedgång i antalet som fortsatte att ta adjuvant tamoxifen på grund av biverkningar som vaginal blödning.

Studien bekräftar att premenopausala kvinnor med allvarlig sjukdom fortfarande har störst nytta av att ta tamoxifen under en förlängd tidsperiod, sade Weiss. Liksom Soliman betonade hon att patienterna måste bedömas individuellt och sade att för- och nackdelarna med adjuvant tamoxifenbehandling måste diskuteras regelbundet.

”Det här är inte bara ett samtal”, sade hon. ”Vid receptförnyelsen har man alltid ett upprepat samtal om tamoxifenbehandling och frågar patienten hur det går”. Det är också dags att återkomma till den ökade risken för endometriecancer och fråga patienten om tecken på onormal blödning och så vidare, sade Weiss.

De fyra randomiserade kontrollerade studierna som ingick i metaanalysen omfattade 21 361 patienter från 1978 till 2005. Av dessa fick 7 652 (35,8 %) 10 år av 20 mg oralt tamoxifen dagligen. Uppföljningen varierade från en median på 7 till 10 år.

Tre studier jämförde 10 års adjuvant tamoxifenbehandling av patienter med östrogenreceptorpositiv bröstcancer med standard 5 års behandling med eller utan placebo.

I den första, NSABP-studien (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project), var RR för malignitet i endometrie 6,84. 75 % av deltagarna i den studien var dock postmenopausala, och de flesta endometriecancrar var i stadium I med god till måttlig histologisk grad, konstaterade studieförfattarna.

Både ATLAS-studien (Adjuvant Tamoxifen: Longer Against Shorter) från 2012 och aTTom-studien (Adjuvant Tamoxifen: To Offer More?) visade att yngre patienter med hög risksjukdom hade störst nytta av förlängd tamoxifenbehandling.

ATLAS visade att en förlängning av tamoxifen till 10 år var förknippad med en tvåfaldig ökning av 15-årsrisken för endometriecancer och en absolut ökning av mortaliteten med 0,4 %. Detta sågs nästan uteslutande hos postmenopausala patienter. Liknande observationer rapporterades i aTTom (RR 2,28) och i den skotska studien av adjuvant tamoxifen från 2001 (RR 3,42).

Ingen av övervakningsstudierna jämförde nyttan av rutinmässig endometrieövervakning med ingen övervakning i liknande eller matchade kohorter av patienter som fick tamoxifen. ”Detta begränsar kraftigt de slutsatser som kan dras från de inkluderade studierna”, skrev utredarna.