Studieurval
Resultaten av litteratursökningen visas i fig. 1. Sökningar i databaserna Medline och EMBASE gav 193 referenser. Ytterligare 44 citat hittades genom en omfattande sökning i bibliografierna för utvalda artiklar. Av de 237 studier som identifierades exkluderades 180 studier efter en snabb genomgång av titeln, sammanfattningen och, vid behov, resultatdelen. Den fullständiga texten i de återstående 57 artiklarna granskades i detalj. Fyrtio av de återstående studierna uteslöts: 11 rapporter misslyckades med att rapportera specifika diagnoser, 6 rapporter hade för snäva inklusionskriterier, 6 rapporter inkluderade patienter utan konjugerad hyperbilirubinemi, 6 rapporter var inte fallserier eller kohortstudier, 5 rapporter hade försökspersoner med tidigare identifierade sjukdomsprocesser, 2 misslyckades med att inkludera en detaljerad klinisk utvärdering, 1 vardera hade vaga inklusionskriterier, icke-konsekventiella patienter, inkluderade samma patientpopulation från en annan utvald studie, eller hade en urvalsstorlek på mindre än 10. De återstående 17 studierna utgör denna översikt .
Sammanfattning av litteratursökningen
Studiekarakteristika och utfall
De 17 studierna som uppfyllde inklusionskriterierna presenteras i tabell 1 . Dessa rapporter varierade i storlek från 20 till 249 deltagare och representerade ett globalt urval (USA, Turkiet, Storbritannien, Bangladesh, Kina, Sverige, Sydafrika, Iran, Nigeria, Australien, Indien och Thailand). Barnen hämtades från enskilda centra i 15 studier och från hela regioner i 2 studier. Antalet patienter som ingår i denna granskning är 1692.
Etiologierna till infantila konjugerad hyperbilirubinemi, per studie, visas i tabell 2. Humphrey et. al rapporterade 15 personer med ”prematuritet, sepsis och parenteral nutrition” . Dessa försökspersoner grupperades i kategorin ”annat” eftersom det inte gick att välja en enda etiologi. Tolia et al. uteslöt personer vars kolestatiska gulsot försvann efter 6 månader och som därför inte genomgick en fullständig diagnostisk undersökning . Johnson et al. exkluderade nio personer med gallvägsobstruktion men ”var antingen för sjuka eller föräldrarna avböjde ex-lap för att definiera arten” och åtta odiagnostiserade personer som inte återvände för en ny utvärdering . Alla 17 av dessa patienter ingick i den aktuella granskningen och kategoriserades som ”andra”. Spivak exkluderade fem försökspersoner som ”inte fick någon skanning eftersom de antingen var för sjuka för att transporteras eller dog före studien”. Dessa försökspersoner inkluderades och klassificerades som ”övriga”. Motala et. al uteslöt TPN-associerad kolestas och Danks et. al uteslöt personer med koledokalcystor . Försök att kontakta dessa författare misslyckades. Trots uteslutningar av specifika diagnoser behölls dessa studier.
Syntes av resultat
Etiologierna för konjugerad hyperbilirubinemi i spädbarnsåldern definierades kategoriskt, per process och per specifik sjukdomsentitet, där adekvata data fanns. De kategoriska etiologierna visas i tabell 3. Av de 1 692 personer som ingår i denna granskning rapporterades INH hos 440 personer (26,0 %), EHBA förekom hos 438 personer (25,9 %) och infektion identifierades hos 194 personer (11,5 %). Mindre vanliga kategoriska orsaker till kolestatisk gulsot hos barn omfattade följande: TPN-associerad kolestas (109 försökspersoner, 6,4 %), metabolisk sjukdom (74 försökspersoner, 4,4 %), alfa-1-antitrypsinbrist (70 försökspersoner, 4,1 %), perinatal hypoxi/ischemi (62 försökspersoner, 3,7 %), brist på interlobulära gallgångar (42 försökspersoner, 2,5 %), koledokockcystor (36 försökspersoner, 2,5 %).1 %), hypopituitarism/hypotyreos (33 försökspersoner, 2,0 %), hemolys (24 försökspersoner, 1,4 %), inspissat gallsyndrom (23 försökspersoner, 1,4 %), PFIC (17 försökspersoner, 1,0 %), Alagilles syndrom (16 försökspersoner, 1,0 %) och cystisk fibros (15 försökspersoner, 0,9 %). Diagnoser som kategoriserats som ”andra” förekom hos 99 personer (5,9 %) och förtecknas i tabell 4.
Den specifika infektiösa etiologin som är förknippad med infantila konjugerad hyperbilirubinemi visas i tabell 5. Bland de 194 ämnena med en infektiös etiologi identifierades CMV hos 65 ämnen (33,5 %). Sepsis (24,7 %), kongenital syfilis (10,8 %) och E. coli UTI (9,8 %) var de näst vanligaste identifierade enheterna. Av patienterna med sepsis identifierades bakteriella och virala etiologier hos 11: Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus species, Klebsiella species, E. coli, cocksackie B och parainfluenza typ 3 .
Metaboliska störningar som är associerade med konjugerad hyperbilirubinemi i spädbarnsåldern visas i tabell 6. Bland de 74 försökspersoner som rapporterades ha en metabolisk sjukdom identifierades galaktosemi hos 27 försökspersoner (36,5 %). Tretton personer (17,6 %) hade odefinierad metabolisk sjukdom. Glykogenlagringssjukdom, tyrosinemi och järnlagringssjukdom stod för 9,5, 8,1 respektive 8,1 %.
Risk för snedvridning i olika studier
Studiernas storlek varierade mellan 20 och 249 försökspersoner; den största studien stod för 14,7 % av det totala urvalet, vilket minskar risken för snedvridning av urvalet i de sammanlagda resultaten. Försökspersonerna representerade 12 länder och fem kontinenter. 2 studier drog patienter från hela regioner och de återstående studierna representerade vardera en klinisk plats. Åtta av centren var remissinstanser. Nio av studierna var prospektiva och åtta var retrospektiva. Fem studier fokuserade på specifika diagnostiska tekniker för att skilja biliär atresi från neonatal hepatit.
Tiker et. al och Ipek et. al studerade personer som togs in på neonatala intensivvårdsavdelningar . I Tiker et. al skiljde sig etiologisk prevalens från de andra studierna, förmodligen på grund av studiens snäva inkludering av nyfödda under 1 månad .
Varier i samband med terminologi, t.ex. ”neonatal hepatit”, ”idiopatisk neonatal hepatit” och ”kolestatisk gulsot”, påträffades i flera studier . I den här granskningen kategoriserades patienterna som idiopatisk neonatal hepatit om ingen underliggande etiologi hittades. Yachha et. al klassificerade sju försökspersoner som neonatal hepatit och 11 som neonatalt kolestatiskt syndrom av obestämd etiologi; försökspersoner med neonatal hepatit omklassificerades till INH och resten omklassificerades till ”annat” i denna genomgång.
Sammanfallande diagnoser var också en källa till bias i olika studier. Ipek et. al kategoriserade varje ämne under en enda etiologi men rapporterade att ”majoriteten av spädbarnen (80,4 %) hade samtidiga kliniska störningar som kan ha bidragit till utvecklingen av konjugerad hyperbilirubinemi”. Aanpreung et. al citerade 46 personer med TPN-associerad kolestasis men rapporterade att 41 av dessa spädbarn var för tidigt födda och ”TPN var inte en enda orsak eftersom det kunde finnas andra orsaker som hypoxi, sepsis och läkemedelsinducerad” . Dessa 46 försökspersoner kategoriserades som TPN-associerad kolestas eftersom författaren valde att identifiera dem som sådana. På samma sätt rapporterade Humphrey et al 15 personer med ”prematuritet med sepsis och parenteral nutrition”. Eftersom detta innefattade flera diagnoser utan att en enda diagnos gynnades, klassificerades dessa personer som ”andra”. Tolia et al. kategoriserade en person med både neonatal hepatit och TPN-associerad kolestas. Detta ämne kategoriserades på nytt som TPN-associerad kolestasis.
Och om Downs syndrom inte är en bevisad orsak till konjugerad hyperbilirubinemi, angavs det som etiologi i fyra studier . I dessa fall, om flera diagnoser identifierades, användes den mest sannolika orsaken för att kategorisera ämnet; om Downs syndrom var den enda diagnosen kategoriserades ämnet som ”annat”. Tiker et. al identifierade Downs syndrom som etiologi i tre försökspersoner, varav två hade samtidiga diagnoser av hypotyreos och idiopatisk neonatal hepatit . Dessa två försökspersoner tilldelades kategorier på grundval av den samtidiga diagnosen. Fischler et. al angav Downs syndrom som enda diagnos hos en person. Mowat et. al identifierade ”kromosomal trisomi” som ”möjligen men inte definitivt orsakande” av neonatal hepatit hos fyra personer som inte hade bevis för andra etiologier . Dessa fyra personer klassificerades som ”andra”. Aanpreung et. al angav Downs syndrom som den enda etiologin hos 11 personer .
Begränsningar
Infantila konjugerade hyperbilirubinemier uppvisar ihållande gulsot som en del av en klinisk konstellation som kan inkludera andra symtom baserat på den underliggande etiologin. Differentialdiagnosen är bred och kräver utvärdering i rätt tid . De uppgifter som presenteras i denna översikt tyder på att INH, EHBA och infektioner (där CMV är den vanligaste infektionen) står för 63,36 % av alla fall av spädbarn som uppvisar förhöjda serumkoncentrationer av konjugerat bilirubin.
Den diagnostiska utvärderingen bör styras av symtomatologin och kan inkludera olika avbildningsundersökningar och serologiska, hematologiska och urinundersökningar för olika infektioner och endokrinopatier, samt genetisk testning för medfödda fel i metabolismen. Medan den definitiva diagnosen EHBA kräver en perkutan leverbiopsi, undersöker pågående forskning mindre invasiva metoder för att skilja EHBA från andra etiologier av infantila konjugerad hyperbilirubinemi .
Inkonsistensen i det diagnostiska tillvägagångssättet är en stor begränsning i denna översikt. Även om det finns allmänna riktlinjer som styr utvärderingen av spädbarn med konjugerad hyperbilirubinemi ingår rapporter som publicerades innan dessa riktlinjer fastställdes i den här granskningen . Dessutom varierar de diagnostiska metoderna från land till land och flera studier fokuserade på förmågan hos ett specifikt radiologiskt test att skilja EHBA från andra orsaker till konjugerad hyperbilirubinemi. Tillsammans kan dessa förhållanden införa inneboende skillnader i utvärderingen och kan bidra till bias bland dessa studier .
Variabilitet i urvalspopulationer är också en potentiell källa till bias. Även om 12 länder och 5 kontinenter är representerade finns det inga uppgifter från Östeuropa eller Sydamerika. Sjukdomar som kan vara unikt utbredda i dessa områden kan vara underrepresenterade. Slutligen kan sammanfattande data som omfattar ämnen från hela världen vara mindre relevanta för ett specifikt land med tanke på den ojämna fördelningen av etiologier mellan utvecklade länder och utvecklingsländer samt sjukdomar som är endemiska i öst och väst.
För det sista är användningen av kategorin INH för att inkludera alla idiopatiska fall av infantila konjugerad hyperbilirubinemi en potentiell källa till bias i denna översikt . Ipek et. al definierade INH som konjugerad hyperbilirubinemi som kvarstår längre än 3 månader utan annan identifierbar orsak , men flera studier använde inte specifikt termen INH eller gav en definition.