Energibalans
Energibalansreglering som omfattar ätbeteende och samordning av humoral, gastrointestinal och metabolisk respons på näringsstatus är ett specifikt och väldokumenterat exempel på ett finjusterat homeostatiskt system som är mycket känsligt för miljöförändringar. Dynamisk kontroll över mängden och typen av föda som konsumeras finns redan i spädbarnsåldern hos både människor och djur och mognar under avvänjningen. Den samtidiga uppkomsten av glukoskänslighet i vuxen ålder och HPA-axelns mottaglighet för stressaktivering tyder på att de adaptiva mekanismer som reagerar på stressfaktorer förändras från neonatalt till vuxet liv och att de är intimt förknippade med en organisms metaboliska behov (Widmaier, 1990). Följaktligen, med tanke på CRF:s banbrytande roll när det gäller att initiera de aktiva ”kamp eller flykt”-komponenterna i reaktionen på stressorer, skulle en kompletterande inneboende roll för CRF när det gäller att samordna passiva följder av stressexponering, t.ex. hämning av tarmmotilitet och släckt aptit, inte vara förvånande (Heinrichs och Richard, 1999).
Väldig bevisning tyder på att endogena CRF-system i hjärnan spelar en roll i regleringen av aptiten, energibalansen och i etiologin av ätstörningar (Glowa et al, 1992; Dagnault et al., 1993). Matintaget minskar vid administrering av CRF-agonister eller behandlingar som höjer de endogena CRF-nivåerna, t.ex. stress, tumörinduktion eller aptitdämpande läkemedel. Det är anmärkningsvärt att CRF-behandling inducerar, samtidigt med en minskning av födointaget, en ökning av aktiviteten i det sympatiska nervsystemet. Detta resultat tyder på att CRF:s anorektiska effekt kan förmedlas, liksom dess termogena effekter, genom central kontroll över det autonoma nervsystemet (Rothwell, 1990). Intressant nog finns det få rapporter om CRF-receptorantagonisters inneboende effekter på energibalansen. Särskilt central administrering av CRF-receptorantagonisten α-helikalt CRF (9-41) förändrar inte intaget hos icke-privata eller matberövade försökspersoner i doser som potentierar den aptit som induceras av neuropeptid Y och dämpar stressinducerad aptitdämpning. Dessa ledtrådar pekar på en fysiologisk roll för CRF i induktionen av negativ energibalans, inte vid steady state, utan under förhållanden med överdriven hunger/viktökning som kan motverkas av anorexiska och sympatomimetiska effekter av aktiverade CRF-system. CRF-innehållet i hjärnan är faktiskt beroende av matning/viktstatus i djurmodeller med dysreglerad energibalans, t.ex. Zucker-råttan med fetma, tumörbärande kachexia, kronisk träning och i samband med läkemedels- eller stressinducerade förändringar av aptiten (Heinrichs och Richard, 1999).
De första indikationerna på att CRF skulle kunna spela en roll i regleringen av energibalans, kroppsvikt och fetma uppkom indirekt från experiment som utvärderade effekterna av kirurgisk adrenalektomi hos genetiskt eller kirurgiskt feta gnagare. Bilateral adrenalektomi aktiverar hypotalamiska CRF-system och förhindrar, dämpar eller vänder den normalt höga energidepositionen hos genetiskt överviktiga Zuckerråttor, ob/ob-möss och db/db-möss och hos gnagare som gjorts överviktiga genom kemiska eller kirurgiska skador på hypotalamus (Rothwell, 1990). Dessutom undertrycks överdrivet födointag också av binjurektomi. Denna anorexiska effekt av binjureektomi står dock bara för en del av den minskade viktökningen eftersom jämförbara nivåer av matrestriktion hos intakta råttor inte förhindrar utvecklingen av fetma. Mätning av energibalansen och syreförbrukningen som index för ämnesomsättningen har visat att binjurektomi undertrycker den mycket höga effektiviteten av viktökning hos överviktiga råttor och ökar ämnesomsättningen. Ett inslag i den primära etiologin för fetma i dessa djurmodeller, nämligen otillräcklig värmeproduktion i sympatiskt nervad brun fettvävnad, normaliseras genom binjurektomi, så att den termogena responsen på föda som inte ger upphov till rysningar ökar genom binjurektomi och återställs till de värden som ses hos magra djur. Effekterna av adrenalektomi på energibalans och termogenes är inte begränsade till genetiskt överviktiga gnagare och har rapporterats hämma utvecklingen av fetma efter elektrolytiska lesioner av de ventromediala och paraventrikulära hypotalamiska kärnorna. Särskilt viktigt är upptäckten att överätning och övervikt som framkallats farmakologiskt genom kronisk administrering av neuropeptid Y också reverseras av adrenalektomi. Sammantaget tyder dessa generella energibalansåterställande effekter av binjurektomi på den fördelaktiga effekten av CRF-aktivering vid mänskliga former av fetma.
Flera forskningslinjer tyder på att ett överaktivt endogent neuropeptid Y (NPY)-system kan bidra till överätning och viktuppgång, medan CRF:s anorexiska och kachektiska egenskaper kan verka för att återställa energibalansen (Beck et al., 1990; Brady et al., 1990; Dryden et al., 1993; Jeanrenaud, 1994). Hypotesen att endogent CRF har en hämmande verkan på födointaget har testats med hjälp av mikroinj ektioner i hjärnan av α-helikalt CRF (9-41). Förbehandling med CRF-antagonisten antingen intracerebroventrikulärt eller direkt i hypotalamus paraventrikulära kärna (PVN) ökar förmågan hos NPY som administreras i samma lokus att stimulera ätandet. Förstärkning av NPY:s orexigena effekter observerades också två veckor efter immunriktad försämring av CRF-neuroner i PVN med hjälp av lokal administrering av en monoklonal antikropp mot CRF och toxiner. Dessa resultat stämmer överens med tidigare rapporter om antistress-effekten av α-helikalt CRF (9-41) när det gäller att vända den anorexi som orsakas av tvångsstress. Dessutom kan födointag som sker som svar på en fysiologisk stressfaktor, t.ex. näringsobalans, begränsas av anorexiska verkningar av endogena CRF-system. CRF-systemen kan alltså användas för att begränsa födointaget när ett riskelement tränger in i etablerade matningsmönster hos djur som av biologiska skäl är tvungna att konsumera nya födoämnen eller att konsumera mat under stressiga förhållanden. I synnerhet kan aptit som överdrivs farmakologiskt genom behandlingar som NPY hållas i schack genom samtidig aktivering av endogent CRF.
CRF-receptorantagonister kan vara användbara i samband med ätstörningar (Krahn och Gosnell, 1989). Anorexia och bulimia nervosa är ätstörningar som kännetecknas av psykologiska patologier såsom stressrelaterade förändringar i födointaget samt fysiologiska oregelbundenheter såsom fördröjd gastrisk tömning (Holt et al., 1981; Inui et al., 1995; Asakawa et al., 2000). Intressant nog resulterar central administrering av blandade CRF-receptorantagonister i en normalisering av stressinducerad anorexi (Contarino et al., 1999b) och gastrisk stasis (Taché et al., 1999) och CRF1-receptorantagonisten, CRA 1000, förhindrade känslomässig stressinducerad hämning av födointag (Hotta et al., 1999). Komorbiditet av ätstörningar och depression (Wiederman och Pryor, 2000) kan gynna effekten av CRF1-receptorantagonistläkemedel vid ätstörningar som åtföljs av affektiv psykopatologi. Dessutom visade nyligen genomförda studier att central administrering av CRF och den mer potenta urocortin 1-peptiden undertryckte födointaget hos gnagare (Adinoff et al., 1996) och att denna verkan förhindrades av intracerebroventrikulär administrering av antisauvagin-30, vilket tyder på att CRF2-receptorerna spelar en roll i det anorektiska syndromet som framkallas av CRF (Pelleymounter et al., 2000).