Effekter av mat på biotillgängligheten av amfetamin hos friska vuxna efter administrering av SHP465 kapslar med blandade amfetaminsalter med förlängd frisättning

Studieutformning och behandling

Denna öppna, randomiserade, randomiserade fas I-studie med enstaka doser, trevägs crossover-studie på friska vuxna (i åldrarna 18-55 år) genomfördes från den 27 december 2004 till den 26 januari 2005. Studieprotokollet och formuläret för informerat samtycke godkändes av Covance Clinical Research Unit Institutional Review Board (Madison, WI, USA). Studieprotokollet genomfördes i enlighet med principerna från 18:e världsmedicinska församlingen och ändringar från 29:e, 35:e, 41:a och 48:e världsmedicinska församlingen samt International Conference on Harmonization Good Clinical Practices.

Studien bestod av screening, baslinje och tre behandlingsperioder med enstaka doser; varje behandlingsperiod med enstaka doser skiljdes åt av en ≥ 7-dagars tvättperiod (fig. 1). Vid screening, som skedde inom 28 dagar efter incheckning för den första behandlingsperioden, fick potentiella deltagare skriftlig information och en förklaring av studien. Alla deltagare var skyldiga att ge informerat samtycke efter att ha fått denna information; inga studieprocedurer genomfördes innan samtycke gavs.

Screeningprocedurerna omfattade bedömning av deltagarnas lämplighet utifrån inklusions- och exklusionskriterier; insamling av demografiska uppgifter, medicinska uppgifter och medicineringshistoria samt uppgifter om fysisk undersökning; Bedömning av vitala tecken (efter att deltagaren suttit och vilat i 5 minuter) och av ett 12-ledars elektrokardiogram (efter 5 minuters vila), laboratorietester (hematologi, biokemi i serum, urinanalys), ett graviditetstest i serum för kvinnor i barnafödande ålder och en urinscreening för alkohol och missbruksdroger.

Efter screening randomiserades de berättigade deltagarna till en behandlingssekvens med hjälp av ett randomiseringsschema som använde två 3 × 3 latinska rutor med varje behandlingsbetingelse (fig. 1). Studiedeltagarna randomiserades till sex doseringssekvensgrupper (ABC, ACB, BAC, BCA, CAB och CBA), där A var det fastande tillståndet, B var det matade tillståndet och C var det ströda tillståndet. Två eller tre deltagare ingick i varje sekvens. För det fastande tillståndet administrerades 50 mg SHP465 MAS som en intakt kapsel efter en fasta på ≥ 10 h (referensbehandling). I det matade tillståndet gavs 50 mg SHP465 MAS som en intakt kapsel 30 min efter starten av en vanlig fettrik måltid (cirka 800-1000 kalorier, med cirka 50 % av kalorierna från fett). I det beströdda tillståndet administrerades 50 mg SHP465 MAS efter en fasta på ≥ 10 timmar, där kapslans innehåll intogs omedelbart efter att ha strötts på en matsked äppelmos. Under varje tillstånd skulle SHP465 MAS administreras till deltagaren vid ungefär 8:00 på morgonen tillsammans med 8 ounces vatten. Efter behandlingen var alla deltagare tvungna att fasta i 4 timmar, varefter en måltid serverades. Deltagarna fick ta tupplurar under perioden efter doseringen, med undantag för de första 4 timmarna efter doseringen, och begränsades inte från att delta i organiserade aktiviteter. En ökning över deras vanliga aktivitetsnivå före och under de 60 timmarna efter doseringen var dock förbjuden. Deltagarna förbjöds också att konsumera mat eller dryck som innehöll alkohol, koffein/xantin eller askorbinsyra under 48 timmar före baslinjebesöket till och med 60 timmar efter doseringen.

Morgonen före en schemalagd behandlingsperiod togs berättigade deltagare in på kliniken och följande procedurer genomfördes: bekräftelse av berättigande utifrån inklusions- och exklusionskriterierna, fysisk undersökning, bedömning av vitala tecken (efter 5 minuters vila) och av ett 12-ledarselektrokardiogram (klockan 10:00, kl. 12.00 och kl. 16.00 efter 5 minuters vila), kliniska laboratorietester, ett graviditetstest i serum för kvinnor i barnafödande ålder, en urinscreening för alkohol och missbruk av droger samt bedömning av samtidig medicinering och negativa händelser (AE). Deltagarna stannade kvar på kliniken tills blodprovstagningen 60 timmar efter dosen var avslutad. Alla deltagare fick ett uppföljande telefonsamtal 30 ± 5 dagar efter den sista exponeringen för studieläkemedlet för att bedöma AEs.

Deltagare

Totalt 16 friska vuxna (i åldern 18-55 år) män och kvinnor utan några kliniskt signifikanta onormala resultat och med ett kroppsmasseindex mellan 20 och 29 kg/m2 var berättigade att delta i studien. Kvinnor måste vara postmenopausala, kirurgiskt sterila eller ha ett negativt serumgraviditetstest innan de deltog i studien och måste använda eller samtycka till att använda acceptabla preventivmetoder under studiens varaktighet och i 30 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet.

Individen uteslöts från studien om de hade en pågående eller återkommande sjukdom som skulle kunna påverka verkan, absorption eller disposition av SHP465 MAS eller om de hade någon pågående sjukdom eller sjukdomshistoria som kan kräva behandling, minska sannolikheten att studien fullföljs, påverka giltigheten av studieresultaten eller utgöra en onödig risk från studieläkemedlet eller procedurer eller äventyra deltagarens säkerhet. En historia av okontrollerad hypertoni, systoliskt blodtryck (SBP) > 139 mmHg eller diastoliskt blodtryck (DBP) > 89 mmHg i utgångsläget, eller någon känd eller misstänkt strukturell hjärtmissbildning var också exkluderande. Ytterligare kriterier för uteslutning var en historia av alkohol- eller annat substansmissbruk eller en positiv urinscreening för missbruk av droger; användning av nikotinhaltiga produkter i någon form; användning av receptbelagda läkemedel inom 14 dagar före baseline, receptfria läkemedel inom 7 dagar före baseline, kända enzymförändrande medel inom 30 dagar före baseline (eller under studien) som skulle kunna förändra farmakokinetiken för SHP465 MAS, eller något prövningsläkemedel inom 30 dagar före inskrivning; En känd eller misstänkt intolerans eller överkänslighet mot amfetamin eller relaterade läkemedel, och en känd eller misstänkt allergi mot äpplen, äppelmos eller andra livsmedel i den fettrika måltiden.

Endpunkter

Farmakokinetik

Blodprover för bestämning av plasmaamfetaminkoncentrationer samlades in 30 min före dosering (timme 0); med timintervaller upp till 10 h efter dosering; och vid 12, 14, 16, 24, 36, 48 och 60 h efter dosering. Farmakokinetiska parametrar som bedömdes omfattade maximal plasmakoncentration (Cmax), tid till Cmax (tmax), area under plasmakoncentrationstidskurvan från tid 0 till den senast uppmätta tiden (AUC0-last) och från tid 0 till oändlighet (AUC0-inf), terminal halveringstid (t½) och hastighetskonstanten i den terminala fasen (λz). Den linjära trapetsregeln användes för att beräkna arean under kurvan. De farmakokinetiska parametrarna beräknades med icke-kompartimentella tekniker med hjälp av WinNonlin® Professional, version 4.1 (Pharsight Corporation, Mountainview, CA, USA).

Bioanalytiska metoder

Validerad vätskekromatografi med tandem-masspektrometri användes för att utvärdera d- och l-amfetaminnivåerna. Plasmakoncentrationerna beräknades med hjälp av en standardkurva med åtta punkter (0,5-75 ng/ml). Analysprecisionen varierade från 0,8 till 6,2 % för d-amfetamin och från 1,1-4,6 % för l-amfetamin. Testnoggrannheten varierade från 90,8 till 108,1 % för d-amfetamin och från 91,3 till 107,3 % för l-amfetamin. Plasmaprover < 0,5 eller > 75 ng/mL ansågs ligga under den nedre gränsen respektive över den övre kvantifieringsgränsen. Proverna analyserades samtidigt med kalibreringsstandarder och kvalitetskontrollprover som framställdes i en 0,5 ml alikvot av human plasma med etylendiamintetraättiksyra.

Proverna extraherades tillsammans med en deutererad, racemisk, intern amfetaminstandard genom vätske-vätskeextraktion i hexan, följt av återextraktion i syra; natriumetylendiamintetraättiksyra användes som antikoagulantia. Efter realkalinisering derivatiserades analyterna med bensoylklorid och bensoylderivaten av amfetamin extraherades i hexan. Extrakten torkades, rekonstituerades i den rörliga fasen och injicerades i en chiral högpresterande vätskekromatografikolonn (Chiralcel® OB-H 5 µm, 4,6 × 150 mm med en skyddskanal av Chiralcel® OB 10 µm, 4,6 × 50 mm). Efter separation av analyterna infördes ammoniumformiat som en tillsats efter kolonnen för att förbättra joniseringen av analyterna. Alla föreningar detekterades genom att systemet kördes i multipel reaktionsövervakningsläge. De övergångar som övervakades var m/z 240 → 91 för amfetamin och m/z 246 → 93 för deutererat amfetamin. Micromass MassLynx™, version 4.0 (Waters Corporation, Milford, MA, USA) programvara användes för datainsamling.

Säkerhet och tolerabilitet

Säkerhets- och tolerabilitetsmått innefattade bedömningar av behandlingsframkallande biverkningar (TEAEs) och vitala tecken. Vitalparametrar (inklusive puls, SBP och DBP) samlades in efter att deltagaren hade suttit i 5 minuter 30 minuter före dosering (timme 0) och 2, 4, 8, 12, 24 och 60 timmar efter dosering. Tolvledarelektrokardiogram togs efter 5 minuters vila vid timme 0 och 2, 4, 8, 12, 24 och 60 timmar efter dosen. Förekomsten av biverkningar och användning av samtidiga läkemedel registrerades under varje behandlingsperiod.

Data och statistiska analyser

En formell beräkning av urvalsstorlek utfördes inte för den här studien på grund av att begränsade data fanns tillgängliga för uppskattning vid den tidpunkt då studien genomfördes. Farmakokinetiska analyser utfördes i den farmakokinetiska populationen, definierad som alla deltagare som fick en eller flera doser SHP465 MAS och som hade utvärderingsbara koncentrationstidsprofiler för d- eller l-amfetamin. Farmakokinetiska parametrar rapporteras deskriptivt och analyserades med hjälp av variansanalys med sekvens, period och behandling som fasta effekter och deltagare inbäddade i en sekvens som slumpmässig effekt; naturliga logtransformationer användes för att bedöma Cmax, AUC0-inf och AUC0-last. Exponerade minsta kvadratmedelvärden (LSM) för varje behandling erhölls för Cmax, AUC0-inf och AUC0-last, och förhållandet mellan de exponerade LSM med 90 % konfidensintervall för varje testbetingelse (utfodrat och utspridd) i förhållande till referensbetingelsen (fastad) beräknades. Om 90 % konfidensintervall för LSM-förhållandet låg inom intervallet 80-125 % ansågs det indikera att det inte fanns någon effekt av att äta en fettrik måltid eller att strö kapselinnehållet på äppelmos på biotillgängligheten av SHP465 MAS i förhållande till det fasta tillståndet. Statistiska analyser utfördes med hjälp av SAS (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA).

Säkerhets- och tolerabilitetsmåttpunkter bedömdes i säkerhetspopulationen, definierad som alla deltagare som fick en eller flera doser SHP465 MAS under studien. Säkerhets- och tolerabilitetsdata rapporteras med hjälp av deskriptiv statistik.