Ductal Carcinoma In Situ: What the Pathologist Needs to Know and Why

Abstract

Ductal carcinoma in situ är en proliferation av elakartade epitelceller som är begränsad till det duktolobulära systemet i bröstet. Det anses vara en prekursorlesion för invasiv bröstcancer och när det identifieras behandlas patienterna med någon kombination av kirurgi, +/- strålbehandling och +/adjuvant tamoxifen. Det finns dock inga bra biomarkörer som med exakthet kan förutsäga vilka fall av DCIS som är avsedda att utvecklas till invasiv sjukdom eller vilka patienter som efter behandling sannolikt kommer att drabbas av återfall. I denna artikel beskrivs de parametrar som bör ingå i en patologirapport för ett fall av DClS med några förklaringar om deras betydelse för ett bra kliniskt beslutsfattande.

1. Definition

Duktalt karcinom in situ (DCIS) definieras som en proliferation av maligna epitelceller som inte har brutit igenom myoepitelskiktet i det duktolobulära systemet. DCIS är en mycket heterogen sjukdom när det gäller presentation, morfologi, uttryck av biomarkörer, underliggande genetiska förändringar och naturlig utveckling. Det anses vara en prekursorlesion med en relativ risk (RR) på 8-11 för senare utveckling av invasivt karcinom . I de flesta fall är DCIS involverat i bröstet på ett unicentriskt segmentärt sätt och verklig multicentrisk sjukdom är ovanlig och förekommer i uppskattningsvis 10 % av fallen.

2. Epidemiologi

DCIS utgör för närvarande ~20-25 % av alla nydiagnostiserade bröstcancerfall i Nordamerika, jämfört med ~5 % av fallen i början av 1980-talet . Denna stora ökning av incidensen kan till stor del tillskrivas införandet av screeningmammografi. För närvarande upptäcks 80-85 % av DCIS-fallen genom mammografi och resten upptäcks som en palpabel knöl eller en förändring/avgång från bröstvårtan. Intressant nog har förekomsten av DCIS hos kvinnor >50 år minskat sedan 2003, vilket kan ha samband med den minskade användningen av postmenopausal hormonell behandling, medan förekomsten av DCIS fortsätter att öka hos kvinnor under 50 år. Förutom den dramatiska ökningen av förekomsten av DCIS-detektion har införandet av screeningmammografi lett till en minskning av dödligheten till följd av DCIS. Dödligheten till följd av DCIS som diagnostiserats mellan 1978 och 1983 (före screeningmammografi) var 3,4 % efter 10 år jämfört med 1,9 % efter 10 år med DCIS som diagnostiserats mellan 1984 och 1989 (screening-eran). Dessutom har spektrumet av DCIS som diagnostiseras förändrats i och med användningen av screening, med fler DCIS av låg och medelhög grad som diagnostiseras medan den relativa andelen DCIS av hög grad har minskat.

Riskfaktorer för utveckling av DCIS liknar dem för invasiv bröstcancer, vilket tyder på att båda sjukdomarna är etiologiskt besläktade och omfattar stigande ålder (genomsnittlig ålder vid diagnos för DCIS är 50-59 år), familjehistoria med en första gradens släkting som drabbats av bröstcancer, nollparitet eller sen ålder för första födseln, sen ålder för menopausen, långvarig användning av hormonell terapi efter menopausen, förhöjt kroppsmassaindex (BMI) hos kvinnor i postmenopausen, BRCA-mutationsstatus och hög brösttäthet vid mammografi . Förhållandet mellan etnicitet och DCIS undersöks för närvarande intensivt.

3. Bildbehandling och DCIS

DCIS presenteras vanligen mammografiskt med förkalkningar som antingen är laminerade (vanligen förknippade med DCIS av lägre grad) eller amorfa/pleomorfiska (vanligare förknippade med DCIS av högre grad). En minoritet av mammografiskt upptäckta DCIS (<20 %) är förknippade med massor eller områden med arkitektonisk distorsion och mammografi har visat sig ofta underskatta DCIS:s utbredning med upp till 1-2 cm jämfört med slutgiltig histologi. MRT kan upptäcka höggradig DCIS men är opålitlig när det gäller att upptäcka lägre gradiga lesioner.

4. Undantag omfattar fall av höggradig DCIS med komedonekros där expanderade kanalutrymmen med ”mjuka centra” kan vara synliga och vissa fall av fast papillär DCIS som kan resultera i en masselesion av varierande storlek med en avgränsad marginal.

5. Klassificering av DCIS

Trots förekomsten av DCIS finns det inget enhetligt accepterat klassificeringssystem, men en växande konsensus i opinionen erkänner dock betydelsen av grad framför morfologi .

5.1. Klassificering av DCIS

Det finns tre allmänt refererade klassificeringssystem för DCIS, som alla använder sig av bedömning av kärngrad och närvaro/typ av nekros med några som dessutom använder sig av cellulär polaritet för att tilldela en övergripande grad . Inget system har godkänts, men en konsensuskonferens och College of American Pathologists rekommenderar att en patologirapport ska innehålla en beskrivning av kärngrad, förekomst och typ av nekros och de arkitektoniska mönster som finns . När vi diskuterar ”graden” av DCIS är detta nu allmänt accepterat för att hänvisa till skadans nukleära grad.

Det finns tre kärngrader: låg (1), intermediär (2) och hög (3).

Grad 1 (låg grad)

Kärnorna är monomorfa och 1,5 till 2 gånger större än en RBC:s diameter med oansenliga nukleoler och diffust kromatin. Kärnorna är vanligtvis orienterade (polariserade) mot lumen (figur 1).

Figur 1

Låggradig DCIS. De neoplastiska cellerna uppvisar små enhetliga kärnor med fint kromatin och är polariserade runt sekundära lumina.

Grad 2 (Intermediate Grade)

Kärnorna är varken 1 eller 3.

Grad 3 (hög grad)

Kärnorna är stora och pleomorfa, >2,5 gånger större än en RBC:s diameter med mer än en nukleolus per cell och innehåller oregelbundet kromatin. Kärnans orientering är vanligen oregelbunden (icke polariserad) (figur 2).

Figur 2

Höggradig DCIS. De neoplastiska cellerna uppvisar tydligt förstorade kärnor, med betydande pleomorfism, grovt kromatin och brist på polaritet.

Två typer av nekros kan identifieras.

Comedotyp

Centrala områden med nekros, spökkonturer av celler och cellrester (figur 3).

Figur 3

Höggradig DCIS med central nekros av komedotyp.

Non-Comedo Type

Individuell cellnekros vanligen i form av apoptotiska celler.

I verkligheten uppvisar de flesta substantiella fall av DCIS en mängd olika grader inom samma lesion. Allred och medarbetare har i en serie på 120 fall av ren DCIS visat att 45,8 % av fallen uppvisade områden med olika kärngrad (NG); 30 % av fallen innehöll områden med NG 1 och 2, 6,6 % hade en blandning av NG 2 och 3, och 9,2 % hade en blandning av NG 1, 2 och 3 . Det finns inga tydliga riktlinjer för hur detta scenario ska hanteras, men i allmänhet bör man gradera till den ”högsta” graden inom lesionen om den utgör en betydande del (>10 %) av fallet. Överensstämmelsen mellan observatörerna när det gäller att tilldela en grad är i bästa fall måttlig.

Tavassoli har föreslagit ett alternativt graderingssystem för alla atypiska och maligna intraduktala proliferationer som inkluderar DCIS. I detta system ersätter termen ductal intraepithelial neoplasia (DIN) de beskrivande termer som vanligen används för atypiska och maligna intraduktala proliferationer och en graderad numerisk och alfabetisk beteckning används för att tilldela lesionens allvarlighetsgrad; låggradig DCIS benämns DIN 1C, DCIS av intermediär grad benämns DIN II och höggradig DCIS benämns DIN III. Även om detta system har många fördelar har det hittills inte fått något brett genomslag i den kliniska världen.

5.2. Morfologiska varianter av DCIS

Det finns många morfologiska varianter av DCIS, inklusive comedo, solid, clinging, cribriform, papillär, solid variant av papillär DCIS, mikropapillär, neuroendokrin, apokrin, cystisk sekretorisk och Pagets sjukdom. En betydande andel DCIS-lesioner kommer att ha mer än en morfologisk variant och alla varianter bör nämnas i den slutliga synoptiska rapporten. De flesta av dessa morfologiska varianter är välkända för praktiserande patologer, men vissa är tillräckligt sällsynta eller har vissa förbehåll som förtjänar att nämnas.

Solidt papillärt karcinom och encystat (intracystiskt) papillärt karcinom

Men även om dessa enheter traditionellt har betraktats som varianter av DCIS har nyligen genomförda studier visat att när immunohistokemiska markörer för myoepitelceller används har vissa lesioner visat sig sakna sådana celler runt tumörens periferi; I sådana fall är det oklart om lesionen verkligen är DCIS eller ett låggradigt invasivt karcinom med tryckande tumörmarginaler. Rakha och medarbetare har rekommenderat att betrakta de lesioner med påvisbara myoepitelceller som DCIS och de som saknar dem som en speciell typ av invasivt karcinom. I deras studie var dessa lesioner förknippade med en låg förekomst av stromal/skelettmuskelinvasion, låg frekvens av lymfkörtelmetastaser (3 %) och sällsynt utveckling av lokala eller avlägsna återfall. De drar således slutsatsen att dessa lesioner kännetecknas av indolent beteende och extremt gynnsam prognos. De betonar vidare att dessa lesioner kan behandlas med adekvat lokalbehandling utan behov av adjuvant kemoterapi .

Mikropapillärt DCIS

Mikropapillärt karcinom är en variant av DCIS som kännetecknas av förekomsten av intraluminala tofsar av maligna celler som saknar en verklig fibrovaskulär kärna. När det förekommer i ”ren” form, det vill säga inte blandat med andra morfologiska varianter, har det i en studie visats vara förknippat med omfattande sjukdom som omfattar flera kvadranter .

Apokrin DCIS (ADCIS)

Scott et al. rekommenderade att apokrin DCIS skulle erkännas som en särskild variant av DCIS med tanke på dess sällsynthet, de specifika utmaningarna med att skilja det från atypiska apokrina proliferationer och svårigheterna att tilldela en korrekt grad . Många morfologiska varianter av apokrin DCIS har beskrivits, bland annat solida, kribriformiska och comedo-subtyper, men det är de karakteristiska cellulära egenskaperna med stora celler med riklig eosinofil cytoplasma med förstorade kärnor och framträdande nukleoler som definierar denna enhet.

Den nukleära klassificeringen av apokrin DCIS är särskilt svår eftersom de klassiska apokrina cellerna är förstorade med framträdande nukleoler i förhållande till normalt bröstepitel, vilket leder till att vissa författare föreslår att diagnosen och klassificeringen av apokrin DCIS specifikt bör baseras inte bara på nukleär grad och förekomsten/typen av nekros, utan också på storleken på lesionen, så att det föreligger en apokrin DCIS av låg grad när de apokrina cellerna är 3-4 gånger så stora som benigna apokrina celler, nekros saknas och den aktuella proliferationen är minst 4-8 mm stor.

Höggradig apokrin DCIS föreligger när de apokrina cellerna är ≥5 gånger större än godartade apokrina celler och nekros av komedotyp föreligger. Och när dessa två kriterier är uppfyllda är ett kriterium för minsta storlek inte nödvändigt.

Intermediär apokrin DCIS beskriver de lesioner som har kärnor i storleksintervallet för låggradig ADCIS det vill säga 3-4X en godartad apokrin cell men som har nekros av komedotyp eller de lesioner som har apokrina celler som är typiska för höggradig sjukdom (≥5 gånger storleken på en normal apokrin cell) men där komedotyp nekros inte är uppenbar .

Med tanke på att dessa lesioner är sällsynta i klinisk praxis kan det vara motiverat med ett konsensusutlåtande eller remiss av experter.

Cystisk hypersekretorisk DCIS

Detta är en ytterst sällsynt variant av DCIS som kännetecknas av cystiskt dilaterade kanaler som är linjerade av en blandning av godartat, hyperplasiskt och malignt epitel med mikropapillära och kribriformiska arrangemang. Cellerna kan ha vakuoliserad cytoplasma som påminner om lakterande epitel och färgas positivt för mucin. Cystans lumen innehåller ofta ett visköst kolloidalt material av sekretärstyp .

Pagets sjukdom

Pagets sjukdom i bröstvårtan kännetecknas av förekomsten av maligna epitelceller i det skivepitel som finns i bröstvårtan-areola-komplexet. Den uppträder ofta som en eksematös förändring i bröstvårta-areola-området och är alltid förknippad med höggradig DCIS (+/- invasiv sjukdom) i det underliggande lactiferous duktsystemet. Denna variant av DCIS är ofta HER2-positiv.

6. DCIS med mikroinvasion

När maligna epitelceller har brutit basalmembranet och invaderat det intilliggande stroma på ett djup av 1 mm eller mindre sägs det föreligga mikroinvasion (MI). Detta kan ske i form av enskilda celler eller grupper av celler och kan förekomma enskilt i ett område med DCIS eller kan förekomma på olika ställen längs det drabbade kanalsystemet . När MI är multifokal ska storleken på de enskilda fynden inte läggas samman och lesionen klassificeras fortfarande som T1mic . Även om det kan identifieras i samband med alla grader av DCIS är det vanligast att det ses med höggradiga lesioner. Definitiv diagnos kan vara problematisk i fall av höggradigt DCIS med omfattande cancerisering av lobuli eller fall med ett framträdande stromalt lymfocytärt infiltrat eller markerad stromal distorsion. Dessa svårigheter kan vanligtvis lösas genom användning av en kombination av ytterligare nivåer, cytokeratinfärgningar för att framhäva epitelcellerna och myoepitelmarkörer för att påvisa närvaron av maligna celler utanför kanalutrymmets gränser. I ~10 % (och i vissa serier upp till 20 %) av fallen har lymfkörtelmetastaser identifierats, främst mikrometastaser eller isolerade tumörceller.

7. Prognostiska faktorer

DCIS är en erkänd föregångare (även om den inte är obligatorisk) till invasivt karcinom och om den lämnas obehandlad har små retrospektiva studier visat att cirka 30 % av DCIS-läsionerna kommer att utvecklas till invasiv cancer under en 30-årsperiod . Progressionsfrekvensen för höggradig DCIS är sannolikt högre .

DCIS behandlas i kurativt syfte med en kombination av kirurgi, +/- strålbehandling, +/- antihormonell behandling som beskrivs senare. Med denna intensiva behandlingsmetod uppträder lokal recidiv (LR) i 10-15 % av de optimalt behandlade fallen, varav 50 % recidiverar som invasiv sjukdom . Ett antal klinisk-patologiska faktorer har visat sig påverka graden av lokalrecidiv (LR) efter nuvarande behandlingsmetoder. Till de dåliga prognostiska faktorerna hör följande. (i) Ung ålder vid diagnosen. Observationsstudier och randomiserade kontrollerade studier har rapporterat en ökad risk för återkommande cancer hos yngre kvinnor. I en metaanalys drogs slutsatsen att kvinnor <40 år vid tidpunkten för diagnosen har en 89 % ökad risk för ipsilateral brösttumörrecidiv (IBTR) jämfört med kvinnor >40 år vid diagnosen .(ii)Hög tumörgrad. Kvinnor med hög jämfört med låg tumörgrad har en ökad risk för IBTR.(iii)Nekros av komedotyp. Nekros av komedotyp har upprepade gånger visats vara konsekvent och starkt förknippad med ökad risk för IBTR . (iv) Stor tumörstorlek. Tumörstorlek är positivt associerad med högre risk för IBTR.(v)Positiva kirurgiska marginaler. Positiva kirurgiska marginaler är starkt förknippade med risken för IBTR. Även om det inte finns någon enhetlig definition av vad en acceptabel negativ marginal är, är de flesta överens om att en marginal på 10 mm är klart negativ och en marginal <1 mm är oacceptabel. En marginal på 10 mm eller mer är förknippad med en 98-procentig minskning av risken för IBTR. (vi)ER-negativitet. Även om många av studierna är små och deras slutsatser ofta inte är statistiskt signifikanta, är en positiv ER-status förknippad med minskad sannolikhet för lokalt återfall. En positiv PR-status är också förknippad med en tendens till lägre IBTR. vii)HER2-positivitet. HER2-positiv DCIS är förknippad med en högre risk för återfall. Återigen är studierna små.

Den slutliga patologirapporten måste åtminstone innehålla följande egenskaper; tumörstorlek, avstånd till marginalerna, kärngrad samt förekomst och typ av nekros för att möjliggöra ett välgrundat beslutsfattande för patienter, kirurger och strålningsonkologer. Alla dessa faktorer har tillsammans med patientens ålder införlivats i University of Southern California/Van Nuys Prognostic Index (USC/VNPI). Detta poängsystem ger en poäng från 1 till 3 för var och en av de fyra klinikopatologiska tumörparametrar som anges i tabell 1. Författarna hävdar att de patienter med en tumör som uppvisar en låg USC/VNPI-poäng (definierad som en poäng på 4, 5 eller 6) kan behandlas med enbart kirurgi (LR-frekvens på 5,4 % efter 12 år), medan tumörer med en högre poäng (7 eller högre) uppvisar en betydande LR-frekvens (>20 % efter 12 år) med enbart kirurgi och därför krävs adjuvant strålbehandling eller mastektomi. Det finns många invändningar i denna studie, inte minst att patienterna inte randomiserades till de olika behandlingsarmarna (enbart kirurgi kontra kirurgi + strålning) och att hela excisionsprovet bäddades in för mikroskopisk undersökning. Ändringar av USC/VNPI fortsätter att förfina resultaten för varje poäng.

. Score 1 2 3 Storlek ≤15 mm 16-40 mm >40 mm Margin ≥10 mm 1-9 mm <1 mm Klass Klass 1/2 utan nekros Klass 1/2 med nekros Klass 3 Ålder >60 40-60 <40

Tabell 1

Scoresystem för University of Southern California/Van Nuys Prognostic Index.

Och även om rapporteringen av ER-status varierar i klinisk praxis rekommenderar National Comprehensive Cancer Network (NCCN) att detta sannolikt kommer att bli ett obligatoriskt tilläggskrav inom en nära framtid. Utvärderingen av ER har förutom att ge prognostisk information (dvs. ER-positiv DCIS är mindre sannolikt att återkomma efter behandling än ER-negativ sjukdom) visat sig ha en prediktiv nytta. I NSABP B-24-studien tilldelades patienter med DCIS slumpmässigt fem års tamoxifen (10 mg två gånger dagligen) eller placebo efter standardbehandling med kirurgi och lokal strålbehandling. Patienterna i den tamoxifenbehandlade delen av studien utvecklade färre bröstcancerfall än de som inte behandlades med tamoxifen, 8,4 % för de behandlade jämfört med 13,4 % för de obehandlade. Efterföljande analys av DCIS:s ER-status visade att minskningen av den efterföljande cancerutvecklingen var begränsad till de patienter som hade ER+ DCIS . I denna studie användes ett gränsvärde som liknar det som används för invasiv bröstcancer (>1 % positiva tumörkärnor) och cirka 76 % av de analyserade DCIS-proverna var ER-positiva. PR-uttrycket undersöktes dessutom men totalt sett var PR-uttrycket inte mer prediktivt än när ER-status enbart beaktades .

8. Behandling

Standardalternativen för behandling av DCIS omfattar för närvarande(1)lumpektomi utan lymfkörtelkirurgi med bestrålning av hela bröstet;(2)total mastektomi med biopsi av sentinell lymfkörtel +/- rekonstruktion.(3)Lumpektomi utan lymfkörtelkirurgi eller strålning.

Tamoxifen i 5 år kan övervägas i den adjuvanta inställningen för de patienter som behandlas med alternativ 1 (särskilt för dem med bevisat ER-positiv DCIS) och alternativ 3 . Vilket alternativ som är lämpligt för en viss patient beror på en rad olika klinisk-patologiska faktorer, t.ex. patientens ålder och sjukdomens omfattning. Alternativ tre, det mest konservativa av alla alternativ, övervägs i allmänhet endast för patienter som bedöms ha mycket låg risk för LR (<5 % efter 10 år) eller för patienter med betydande komorbiditetsfaktorer som kan motverka användning av strålbehandling.

9. Differentialdiagnos

Differentialdiagnosen för DCIS varierar med graden och omfattningen av den påträffade sjukdomen. i) Atypical Ductal Hyperplasia (ADH) och låggradig DCIS. Vid låg grad och minimal utbredning ligger differentialdiagnosen mellan atypisk duktal hyperplasi (ADH) och en låggradig DCIS. När en proliferation av maligna celler av låg grad upptar mindre än två kanalutrymmen eller <2 mm i maximal utbredning bör diagnosen ADH ställas. Detta kriterium för utbredning/storlek gäller inte för höggradiga lesioner. ii) Solid låggradig DCIS och Lobular Carcinoma In Situ (LCIS). Låggradigt DCIS med ett fast tillväxtmönster kan vara svårt att skilja från klassiskt LCIS enbart på grundval av morfologi. I dessa fall kan E-cadherin-immunohistokemi vanligtvis på ett tillförlitligt sätt skilja låggradig DCIS (E-cadherin positivt i ett cirkumferentiellt membranöst mönster) från LCIS (E-cadherin negativt). iii) Höggradig DCIS och pleomorfisk LCIS (PLCIS). I den höggradiga delen av spektrumet kan det vara problematiskt att skilja DCIS från PLCIS. Båda lesionerna kännetecknas av en proliferation av maligna pleomorfa celler med stora kärnor och båda uppvisar ofta områden med nekros av komedotyp. Morfologiska tecken på att det kan röra sig om ett fall av PLCIS är bland annat cellernas discohesiva karaktär, närvaron av intracytoplasmatiska vakuoler och sjukdomens övervägande lobulärt centrerade karaktär. Dessutom ses ofta klassisk LCIS i närheten av PLCIS. Återigen skiljer E-cadherin IHC tydligt mellan höggradig DCIS (E-cadherin positiv) och PLCIS (E-cadherin negativ). iv) DCIS med MI (diskuteras ovan).

10. Cytokeratiner och DCIS

Immunohistokemisk färgning för cytokeratin(CK)5/6 och ER används med stor framgång för att skilja ett fall av usual duct hyperplasia (UDH) från ADH; denna kombination är dock inte användbar för att ställa diagnosen DCIS eller för att skilja låggradig DCIS från ADH .

Vidare UDH uppvisar ett mosaikliknande färgningsmönster för CK5/6 och varierande ER-färgning är både ADH och låggradig DCIS enhetligt CK5/6-negativa och ER-positiva, och därför kan dessa två entiteter (ADH och låggradig DCIS) endast särskiljas på ett tillförlitligt sätt på grundval av kriterierna för storlek/utbredning, som diskuterats ovan.

En liten procentandel höggradig DCIS uppvisar CK5/6-positivitet och ER-negativitet (s.k. basalliknande DCIS), och detta bör inte orsaka förvirring med UDH.

11. ”Inre” molekylär subtypning av DCIS

Genuttrycksprofilering av invasiv bröstcancer har vid upprepade tillfällen visat på förekomsten av minst fyra distinkta ”inre” molekylära subtyper av bröstcancer: Luminal A, Luminal B, HER2-berikad och basalliknande; dessa subtyper kan också identifieras i in situ-stadiet, även om de är något annorlunda frekventa. Med hjälp av en surrogatpanel med fem immunohistokemiska antikroppar (ER, PR, HER2, CK5 och EGFR) kan de molekylära subtyperna approximeras i formalinfixerade, paraffinininbäddade vävnadssektioner, och med hjälp av dessa tekniker har ett antal författare funnit att HER2-berikad DCIS (~15-20 % av DCIS-fallen) tycks vara mer frekvent och att basalliknande DCIS (~4-8 % av fallen) är mindre frekventa än sina invasiva motsvarigheter . Den kliniska betydelsen av dessa resultat och huruvida de olika molekylära subtyperna av DCIS har olika benägenhet för LR eller progression till invasiv sjukdom är inte känd.

12. Molekylär genetik

Många studier har genomförts för att undersöka de genetiska förändringar som ligger till grund för utvecklingen av DCIS och även utvecklingen av DCIS till invasivt karcinom (granskad i ). Dessa studier har modifierat den ursprungliga modellen för utveckling av bröstcancer som föreslogs av Wellings och Jensen. I Wellings och Jensens modell antogs bröstcancer utvecklas under långa tidsperioder från en normal terminal duct lobular unit (TDLU) via UDH till ADH till låggradig DCIS, sedan höggradig DCIS och slutligen invasiv cancer genom successiv ackumulering av slumpmässiga genetiska förändringar . Den nuvarande modellen är långt ifrån fullständig eller allmänt accepterad, men föreslår två modeller, där låggradigt DCIS är föregångare till låggradigt invasivt karcinom och höggradigt DCIS är föregångare till höggradigt invasiv sjukdom . För att stödja detta synsätt är låggradiga in situ- och invasiva lesioner (och många av deras förmodade förstadier FEA, ADH, ALH och LCIS) huvudsakligen ER-positiva, HER2-negativa lesioner, har diploida eller nästan diploida karyotyper och kännetecknas ofta av delad deletion av kromosom 16:s långa arm (16q) och 1q-tillväxt. Däremot är höggradiga in situ- och invasiva lesioner oftare ER-negativa, kan vara HER2-amplifierade, är vanligen aneuploida, har sällan 16q-deletioner utan har snarare återkommande och mer frekventa förändringar (regioner med förstärkning och förlust) och områden med amplifikationer, vilket fastställs med hjälp av arrayerad komparativ genomhybridisering (aCGH) och FISH-studier. Utvecklingen av sjukdom av intermediär grad är mindre klar. För närvarande kan ingen specifik genetisk förändring med säkerhet förutsäga utvecklingen från DCIS till invasion.

13. Slutsatser

Slutsatsen är att DCIS är en mycket heterogen sjukdom som, i likhet med sin invasiva motsvarighet, sannolikt består av många biologiskt disparata sjukdomsenheter. Utmaningen i framtiden blir att skilja de former av DCIS som sannolikt kommer att återkomma och/eller utvecklas till invasiv sjukdom från de mer indolenta formerna av sjukdomen och att skräddarsy avbildnings- och behandlingsbeslut därefter.