US Pharm. 2015;40(12):HS-26-HS-29.
I människokroppen utför levern många uppgifter, t.ex. att bearbeta mat till energi, avlägsna skadliga ämnen från blodet och reservera järn och vitaminer för framtida användning. Viktigt är att levern bryter ner alkoholmolekyler och avlägsnar dem från kroppen. Överskott av alkohol kan skada eller förstöra levercellerna om personen dricker mer än vad levern kan bearbeta (30 gram eller mer per dag).1
Alkoholisk leversjukdom (ALD) representerar ett brett spektrum av sjukdomar, som sträcker sig från enkel fettlever till allvarligare former av leverskador, inklusive alkoholhepatit, cirros, fibros och överlagrat hepatocellulärt karcinom. Intressant nog utvecklar mer än 90 procent av tunga drickare fettlever, men endast 35 procent av denna population utvecklar allvarligare former av ALD. Tyvärr visar sig symtomen bland dem som utvecklar ALD ofta först efter att en allvarlig, livshotande leversjukdom har utvecklats.1
Det finns tre huvudtyper av alkoholrelaterad leversjukdom: alkoholisk fettlever, alkoholhepatit och alkoholcirrhos. Den sistnämnda är den allvarligaste formen av leversjukdomarna. Många tunga drickare kommer med tiden att utvecklas från fettleversjukdom till alkoholhepatit till alkoholskrumplever. Vissa tunga drickare kan dock utveckla skrumplever utan att först få alkoholhepatit. Eftersom känsligheten för alkoholens toxiska effekter kan variera beroende på många faktorer, bland annat ålder, kön, genetik och samtidiga medicinska tillstånd, bör individer diskutera alkoholanvändning med sin läkare.2
Komplikationer till följd av alkoholrelaterad leversjukdom uppkommer vanligen efter flera års tungt drickande, och överkonsumtion av alkohol är den främsta orsaken till leversjukdom i västerländska länder. Även om steatos (fettlever) kommer att utvecklas hos alla individer som konsumerar en stor mängd alkoholhaltiga drycker under lång tid, är denna process övergående och reversibel2 .
I den här artikeln går vi kortfattat igenom tecken och symtom, patofysiologi, diagnos och behandling av detta allvarliga medicinska problem.
Tecknen och symtomen på ALD skiljer sig åt beroende på leverskadans stadium och sjukdomens allvarlighetsgrad.3
Alkoholisk fettleversjukdom (steatos)
Personer med alkoholisk fettleversjukdom är vanligen asymtomatiska. ALD är en viktig orsak till kronisk leversjukdom i hela världen. Alkoholrelaterade leverdödsfall står för upp till 48 % av cirrosrelaterade dödsfall i USA. Forskningen om ALD har ökat snabbt sedan det rapporterades att alkohol är ett verkligt hepatotoxin som orsakar hepatocellulär skada.3
Alkoholisk fettleversjukdom beror på att fett (främst triglycerider, fosfolipider och kolesterolestrar) deponeras i levercellerna och är det tidigaste stadiet av ALD. Det finns vanligtvis inga symtom. Om symtom uppstår kan de omfatta trötthet, svaghet och obehag i övre högra delen av buken. Leverenzymerna kan vara förhöjda, men tester av leverfunktionen är ofta normala. Många tunga drickare har fettleversjukdom. Alkoholisk fettleversjukdom kan vara reversibel med avhållsamhet från alkohol.3
Alkoholisk hepatit
Alkoholisk hepatit (AH) är ett syndrom som kännetecknas av inflammation i levern på grund av levercellskada och kännetecknas av fettavlagring i levercellerna, inflammation och mild ärrbildning i levern. AH utvecklas hos patienter med steatos och är vanligtvis förknippat med progressiv fibros. Symtomen kan omfatta aptitlöshet, illamående, kräkningar, buksmärtor, feber och gulsot. Leverenzymerna är vanligtvis förhöjda och tester av leverfunktionen kan vara onormala. Upp till 35 % av tunga drickare utvecklar alkoholhepatit, och av dessa har 55 % redan cirros.3
AH kan vara mild eller svår. Mild AH kan vändas med avhållsamhet. Svår AH kan inträffa plötsligt och leda till allvarliga komplikationer, inklusive leversvikt och död.
Alkoholskrumplever
Alkoholskrumplever, den mest avancerade typen av alkoholinducerad leverskada, kännetecknas av allvarlig ärrbildning och rubbning av leverns normala struktur där hård ärrvävnad ersätter mjuk, frisk vävnad. Mellan 10 och 20 % av tunga drickare utvecklar skrumplever. Symtomen på skrumplever kan likna dem på allvarlig AH. Patienter som utvecklar cirros kan rapportera gulsot, svaghet, perifert ödem, bukspänning eller symtom på gastrointestinala blödningar som hematemesis eller melena. Cirros är den mest avancerade typen av alkoholrelaterad leversjukdom och är inte reversibel med avhållsamhet. Avhållsamhet kan dock förbättra symtomen på leversjukdom och förhindra ytterligare skador.3
PATHOPHYSIOLOGI
Etanolmetabolismassocierad oxidativ stress, glutationdepletion, onormal metioninmetabolism, undernäring och etanolmedierad induktion av endotoxiner i tarmen spelar viktiga roller i patogenesen för ALD. Alkoholintag har också visat sig öka tillförseln av lipider till levern från tunntarmen, vilket ökar mobiliseringen av fettsyror från fettvävnad och leverns upptag av fettsyror. Detta kommer sedan att förbereda och göra hepatocyterna känsliga för skador. I hepatocyter metaboliseras etanol främst till acetaldehyd (ett cancerframkallande ämne med mutagena egenskaper) av alkoholdehydrogenas i cytosolen, cytokrom P450 i mikrosomer och katalas i peroxisomer.4
Acetaldehyd metaboliseras snabbt till acetat av aldehyddehydrogenas i mitokondrierna. Medan acetaldehyd är mycket giftigt för hepatocyter har acetat ingen direkt hepatotoxicitet, men tros reglera det inflammatoriska svaret hos patienter med AH via uppreglering av proinflammatoriska cytokiner i makrofager.4
Det rapporteras att fenomenet autofagi (en normal fysiologisk process i kroppen som handlar om destruktion av celler i kroppen) har en viktig roll när det gäller att avlägsna lipiddroppar i hepatocyter. Långvarig alkoholkonsumtion hämmar autofagi, medan kortvarig alkoholexponering aktiverar autofagi genom att generera reaktiva syrearter under de tidiga stadierna av alkoholleverskador. De hämmande och stimulerande effekterna av etanol på autofagi kräver ytterligare studier.4
Hepatocytapoptos är ett viktigt patologiskt särdrag vid ALD hos människor. Apoptos beror på flera olika mekanismer, bland annat etanolmedierad hepatotoxicitet, induktion av oxidativ stress och hämning av överlevnadsgener (c-Met).4
DIAGNOSIS
Fynd vid fysisk undersökning hos patienter med ALD sträcker sig från en normal fysisk undersökning till tecken på cirros med leverdekompensation. Patienter med steatos kan ha en normal undersökning eller hepatomegali. Patienter med cirros kan ha spindelöde, perifert ödem eller hepatisk encefalopati.5
Det finns inga moderna diagnostiska verktyg för att bedöma individuell känslighet för utveckling av ALD, och patogenesen för ALD hos människor är ofullständigt förstådd. Som en följd av detta har inga nya läkemedel mot ALD utvecklats framgångsrikt sedan början av 1970-talet, då användningen av kortikosteroider föreslogs för behandling av svår ALD. Den dåliga förståelsen av ALD har berott på bristen på experimentella modeller för avancerad ALD och på svårigheter att genomföra kliniska prövningar på patienter med aktivt beroende.3 Som ett resultat av detta finns det ett akut behov av att utveckla nya patofysiologiskt inriktade terapier.
Laboratorietester
Det finns flera karakteristiska laboratorieavvikelser hos patienter med ALD, men ingen av dem är diagnostisk. Det klassiska fyndet är måttligt förhöjda transaminaser, med ett förhållande mellan aspartataminotransferas och alaninaminotransferas >1 och ofta >2. Ofta är gamma-glutamyltranspeptidas förhöjt hos patienter med ALD. Andra laboratorietester omfattar serumalbuminnivå, koagulationsstudier, hepatit B-ytanantigen, antikroppar mot hepatit C-virus och leverbiopsi.6
TREATMENT
Trots de stora ekonomiska och hälsomässiga konsekvenserna av ALD har få framsteg gjorts när det gäller hanteringen av patienter med detta allvarliga kliniska tillstånd. Patienter med ALD behandlas oftast med metoder för att eliminera alkoholintag; fortsatt alkoholintag är den enskilt viktigaste riskfaktorn för sjukdomens utveckling. Det är vanligtvis nödvändigt att hänvisa till rehabiliteringsprogram i kombination med familjestöd. Vissa patienter behöver också specifik farmakologisk behandling.1,2
Disulfiram, en irreversibel hämmare av alkoholdehydrogenas, förskrivs ofta för att behandla alkoholism, men rekommenderas inte för patienter med avancerad ALD på grund av potentiell allvarlig hepatotoxicitet. Antikraveringsläkemedel (t.ex. acamprosat) är effektiva för att förhindra återfall, men vissa av dem är hepatotoxiska.3
Läkemedlet Baclofen har nyligen visat sig vara effektivt för att bibehålla abstinens och är säkert även för cirrhotiska patienter. Läkemedlet naltrexon (en opioidantagonist) har visat sig minska återfall med blygsam effekt.3,7
Det finns inga godkända antifibrotiska läkemedel för att förhindra sjukdomsprogression hos patienter med måttlig ALD. Omfattningen av leverfibros kan uppskattas genom analys av leverbiopsi eller mätning av serummarkörer.3
Patienter med svår ALD kan läggas in på en intensivvårdsavdelning. Luftvägarna bör skyddas hos patienter med akut alkoholförgiftning, och användning av bensodiazepiner är kontraindicerad hos dessa patienter. På grund av den potentiella risken för encefalopati hos dessa patienter är det ofta nödvändigt att använda B-komplex vitaminer. Patienter med AH är predisponerade för att utveckla allvarliga infektioner, och tidig användning av empiriska antibiotika rekommenderas.3,8
Användningen av steroider vid AH är kontroversiell utifrån enskilda studier och metaanalyser. Trots detta rekommenderar The American Association for the Study of Liver Diseases praxisriktlinjer användning av steroider för patienter med svår AH på grund av hepatisk encefalopati. Under behandlingen måste patienterna övervakas med avseende på tecken på infektion på grund av kortikosteroidbehandlingen. Infektion kan förekomma hos nästan 25 % av patienterna under behandlingen och är förknippad med en dålig prognos. Svår akut AH är förknippad med betydande lymfocytkortikosteroidöverkänslighet, som kan övervinnas genom teofyllinadministrering. Detta läkemedel förbättrar effekten av kortikosteroider vid behandling av AH.8
I patienter som inte kan använda steroider ges pentoxifyllin. Detta läkemedel är en fosfodiesterashämmare som blockerar transkriptionen av TNF-alfa för att minska serumnivåerna av genprodukten, och det har visat sig minska mortaliteten hos patienter med svår AH på grund av hepatorenalt syndrom. Pentoxifyllin var dock inte effektivt som räddningsbehandling för patienter som inte svarade på behandling med kortikosteroider.8
Näringsbehandling är också viktig. Alkoholpatienter drabbas ofta av proteinkaloriundernäring, vilket kan orsaka bakterieinfektioner. Näringsstöd vid AH förbättrar leverfunktionen och kan öka överlevnadstiden baserat på kortsiktiga uppföljningsstudier. Androgena kortikosteroider har använts i försök att förbättra näringsstatusen hos patienter med AH.9
S-Adenosylmethionin (SAMe) är en metyldonator som har visat sig skydda leverskador via flera olika mekanismer, t.ex. antioxidantfunktioner, mitokondriell funktion och nedreglering av TNF-alfa. Även om en tidig studie visade att SAMe som tilläggsbehandling kan minska mortaliteten och behovet av levertransplantation vid ALD avsevärt, anser vissa andra forskare att det behövs fler studier för att fastställa dess farmakologiska effekter3,9 .
Med tanke på att ALD är förknippat med ökade nivåer av oxidativ stress har ett antal antioxidanter (t.ex. E-vitamin och silymarin) använts för att förbättra överlevnadstiderna för patienter med ALD, men ingen potentiell fördel har observerats jämfört med kontroller.3
Levertransplantation har använts hos patienter med dekompenserad ALD som en sista utväg. Resultaten är likvärdiga eller bättre än de som erhålls vid endestadig leversjukdom av andra orsaker. Som ett resultat av detta har flera levertransplantationscentra föreslagit att detta ska vara ett räddningsalternativ för patienter med svår ALD som inte svarar på medicinsk behandling och som sannolikt inte kommer att överleva9
.