Semnificația anti-TPO ca marker predictiv precoce în boala tiroidiană

Abstract

Chiar dacă majoritatea subiecților tiroidieni sunt nediagnosticați din cauza simptomelor nespecifice, screeningul universal pentru boala tiroidiană nu este recomandat pentru populația generală. În acest studiu, motivul nostru este de a evidenția apariția timpurie a autoanticorpului tiroidian, anti-TPO, înainte de apariția dereglării hormonilor tiroidieni; prin urmare, adăugarea anti-TPO împreună cu markerii tiroidieni tradiționali TSH și FT4 ar ajuta la reducerea morbidității pe termen lung și a problemelor de sănătate asociate. Aici, un total de 4581 de subiecți au fost testați de mai multe ori pentru TSH, FT4, anti-TPO și anti-Tg și au fost urmăriți timp de 2 ani. Ne-am raționalizat subiecții în două grupe, A1 (eutiroidieni la prima vizită, dar convertiți la hipotiroidism subclinic/vert în vizitele de urmărire) și A2 (eutiroidieni la prima vizită, dar convertiți la hipertiroidism în vizitele de urmărire). Conform rezultatelor noastre, 73% dintre subiecții hipotiroidieni (din grupul A1) și 68,6% dintre subiecții hipertiroidieni (din grupul A2) au avut anti-TPO cu 252 (±33) și, respectiv, 277 (±151) zile înainte de debutul disfuncției tiroidiene. Atât în cazul hipotiroidismului subclinic/operat, cât și în cazul hipertiroidismului, s-a înregistrat un procent semnificativ mai mare de subiecți care au avut anti-TPO înainte de debutul disfuncției tiroidiene, comparativ cu grupul de control combinat. Cu toate acestea, nu a existat nicio diferență semnificativă în ceea ce privește subiecții care au avut anti-Tg mai devreme decât grupul de control. O evaluare suplimentară a arătat că numai anti-TPO poate fi utilizat ca marker independent, dar nu și anti-Tg. Rezultatele noastre arată că anti-TPO apar înainte de debutul disfuncției hormonale tiroidiene; prin urmare, testarea anti-TPO împreună cu TSH ar ajuta foarte mult la identificarea indivizilor cu potențial de risc și la prevenirea morbidității pe termen lung.

1. Introducere

Disfuncția tiroidiană, care este definită ca un spectru larg de tulburări legate de glanda tiroidă, are un efect enorm asupra sănătății umane. Aproximativ 20 de milioane de persoane suferă de orice formă de boală tiroidiană în Statele Unite ale Americii . Prevalența disfuncției tiroidiene variază în fiecare populație care poate fi atribuită factorilor geografici/de mediu, etniei, vârstei, sexului, etc. Boala tiroidiană funcțională este împărțită în principal în hipotiroidism (tiroidă hipoactivă) și hipertiroidism (tiroidă hiperactivă) care este la rândul său subdivizată în boală manifestă și subclinică. Se estimează că aproximativ 4,6% din populația SUA suferă de hipotiroidism (0,3% clinic și 4,3% subclinic) și 1,3% de hipertiroidism (0,5% clinic și 0,7% subclinic) . Multe persoane cu afecțiuni tiroidiene rămân nediagnosticate, deoarece simptomele se dezvoltă treptat și nu sunt foarte specifice. Chiar dacă depistarea bolilor tiroidiene pare adecvată, depistarea universală nu a fost aprobată în unanimitate din cauza lipsei de studii clinice care să stabilească beneficiile terapiei ulterioare .

Deși depistarea universală nu este recomandată, unele studii arată că un tratament precoce, în special pentru hipotiroidismul subclinic, ar putea fi benefic pentru prevenirea evoluției spre hipotiroidismul manifest și a morbidității care îl însoțește , precum și pentru prevenirea viitoarelor boli cardiace prin corectarea profilelor lipidice serice . Unele studii evidențiază faptul că boala tiroidiană este asociată cu profiluri lipidice aberante și anomalii cardiace; prin urmare, diagnosticarea și tratamentul precoce ar putea elimina necesitatea unor terapii costisitoare de reducere a lipidelor. În plus, diagnosticarea și tratamentul precoce ar reduce costurile de evaluare și tratare a simptomelor nespecifice. Cu toate acestea, screening-ul frecvent pledează pentru grupurile cu risc ridicat, cum ar fi femeile gravide cu risc ridicat, deoarece hipotiroidismul subclinic nedetectat și prezența autoanticorpilor tiroidieni în timpul sarcinii pot afecta negativ supraviețuirea fătului și sunt asociate cu hipertensiunea și toxemia . Cu toate acestea, studiile au demonstrat eficiența din punct de vedere al costurilor a screening-ului universal pentru femeile gravide în comparație cu screening-ul doar pentru femeile gravide cu risc ridicat fără screening . Nu numai femeile gravide, ci și femeile aflate la vârsta fertilă ar trebui testate și tratate precoce, deoarece datele sugerează că hipotiroidismul subclinic este asociat cu disfuncția ovulatorie și infertilitatea .

Boala tiroidiană autoimună este cea mai frecventă formă de disfuncție tiroidiană care cauzează mai multe forme de tiroidită care variază de la hipotiroidism (tiroidita Hashimoto) și hipertiroidism (boala Graves). Autoimunitatea tiroidiană este caracterizată de autoanticorpi tiroidieni, în special anti-TPO și anti-Tg. În ultimii ani, autoanticorpii au dat rezultate valoroase ca markeri de diagnostic precoce în multe boli, cum ar fi cancerul, artrita reumatoidă și boala celiacă . Din păcate, autoanticorpii tiroidieni sunt verificați de rutină doar după ce se constată orice anomalie a hormonilor tiroidieni, în special TSH și FT4. Dar apariția lor chiar înainte de markerul TSH, care este markerul primar, nu a fost apreciată.

În acest studiu, obiectivul nostru este de a evidenția apariția timpurie a autoanticorpilor tiroidieni la subiecții eutiroidieni care ulterior au evoluat spre hipotiroidism și hipertiroidism. Constatările noastre arată că măsurarea anti-TPO împreună cu TSH și FT4 ar fi benefică în identificarea subiecților eutiroizi cu risc potențial de a dezvolta o boală tiroidiană și, astfel, ar fi utilă pentru o monitorizare atentă, urmăriri frecvente și decizii de tratament precoce pentru a preveni morbiditatea pe termen lung și bolile asociate, cum ar fi bolile cardiovasculare .

2. Materiale și metode

2.1. Selecția pacienților și designul studiului

Populația eligibilă a studiului a cuprins 4581 de subiecți care au fost testați de mai multe ori la Vibrant America Clinical Laboratory pentru minimum patru markeri ai bolilor tiroidiene (hormon T4 liber (FT4), TSH, anti-TPO, anti-Tg) între aprilie 2016 și aprilie 2018 (2 ani). Această analiză retrospectivă a fost finalizată folosind date clinice deidentificate și rezultatele testelor, prin urmare, a fost scutită de revizuiri etice formale de către Western IRB (Washington, SUA). Subiecții au fost clasificați după cum urmează în scopul analizei.

Grupul A1: Eutiroidie la prima vizită, dar convertită la hipotiroidie subclinică /vert în vizitele ulterioare.

Grupul A2: Eutiroidie la prima vizită, dar convertită la hipertiroidie subclinică /vert în vizitele ulterioare.

Demografiile subiecților sunt enumerate în Tabelul 1.

2.2. Intervale de referință pentru markerii tiroidieni

Intervale de referință pentru hormonii tiroidieni depind de laboratorul în care se efectuează testul. În acest studiu, am urmat intervalele de referință pe care majoritatea laboratoarelor le-au folosit. Intervalul de referință al hormonilor și al nivelurilor de autoanticorpi la un control sănătos utilizat în acest studiu este prezentat în tabelul 2. Hipotiroidismul subclinic, hipertiroidismul subclinic, hipotiroidismul manifest și hipertiroidismul manifest au fost atribuite folosind aceste intervale.

Clasificarea stării de boală tiroidiană prin evaluarea nivelurilor TSH și FT4 utilizate în acest studiu este prezentată în tabelul 3.

2.3. Testele TSH, FT4, anti-TPO și anti-Tg

TSH, FT4, anti-TPO și anti-Tg au fost măsurate cu ajutorul analizatorului comercial Roche e601 (Roche Diagnostics, Indianapolis, IN, SUA), conform recomandărilor producătorului. Reactivii au fost achiziționați de la Roche Diagnostics (Indianapolis, IN, SUA). Probele de ser uman au fost utilizate pentru imunodozarea prin electrochimiluminescență pe analizoarele de imunodozare Elecsys. Pe scurt, testul Elecsys TSH a utilizat anticorpi monoclonali direcționați în mod specific împotriva TSH uman. Anticorpii marcați cu un complex de ruteniu constau într-o construcție chimeră din componente specifice umane și de șoarece. Ca urmare, efectele de interferență datorate HAMA (anticorpi umani anti-șoarece) au fost în mare parte eliminate.

Pentru testul Elecsys FT4, determinarea tiroxinei libere s-a făcut cu ajutorul unui anticorp specific anti-T4 marcat cu un complex de ruteniu. Cantitatea de anticorp utilizată a fost atât de mică (echivalentă cu aproximativ 1-2% din conținutul total de T4 dintr-o probă de ser normal) încât echilibrul dintre T4 legat și T4 nelegat a rămas practic neafectat.

În testul Elecsys anti-TPO au fost utilizați antigeni recombinanți și anticorpi policlonali anti-TPO, în timp ce în testul Elecsys anti-TPO au fost utilizați antigeni umani și anticorpi monoclonali anti-Tg umani în testul Elecsys anti-Tg.

2.4. Implicarea pacienților și a publicului

Acest studiu nu include nicio implicare a pacienților sau a publicului, iar studiul se bazează pe analiza retrospectivă a datelor de laborator deidentificate, prin urmare, a fost scutit de revizuiri etice formale de către Western Institutional Review Board (WIRB).

2.5. Analiza statistică

Procesarea și analiza datelor clinice de la subiecții deidentificați au fost efectuate prin intermediul Java pentru Windows versiunea 1.8.161. Datele au fost exprimate ca medie ± deviație standard (SD) cu o distribuție gaussiană. Analiza de regresie logistică multiplă a fost utilizată pentru a evalua prezența variabilelor clinice. P < 0,05 a fost considerat semnificativ.

3. Rezultate

3.1. Anti-TPO ca marker predictiv precoce

Am căutat să evaluăm apariția precoce a markerilor anti-TPO și anti-Tg la subiecții cu boală tiroidiană autoimună. Subiecții au fost împărțiți în două grupe: grupul A1 este format din subiecți care au fost eutiroidieni la prima vizită, dar care s-au transformat în hipotiroidism subclinic/supravegheat la vizitele de urmărire și grupul A2 este format din subiecți care au fost eutiroidieni la prima vizită, dar care s-au transformat în hipertiroidism subclinic/supravegheat la vizitele de urmărire. Distribuția procentuală a codurilor ICD-10-CM (International Classification of Diseases, Tenth Revision, Clinical Modification) raportate de medici a fost utilizată pentru a furniza informații clinice despre subiecții din grupul A1 și grupul A2. Așa cum era de așteptat, 25,7% și 46,6% dintre subiecții hipotiroidieni și, respectiv, hipertiroidieni s-au plâns de deficit de vitamina D (ICD-10-CM-E559) și 25,0% dintre subiecții hipotiroidieni și 56,8% dintre subiecții hipertiroidieni s-au plâns de alte oboseli (ICD-10-CM-R5383); ambele sunt simptome nespecifice. În mod similar, 23,0% subiecți hipotiroidieni și 46,6% subiecți hipertiroidieni au enumerat hipotiroidismul (ICD-10-CM-E039) ca fiind cauza testării. Distribuția procentuală a întregului spectru de coduri ICD-10-CM ale subiecților din grupul A1 și grupul A2 este prezentată în tabelul suplimentar S1.

Grupul A1 a avut un total de 152 de subiecți care au dezvoltat hipotiroidism, iar 127 dintre aceștia s-au transformat în hipotiroidism subclinic (83,5%) și 25 s-au transformat în hipotiroidism manifest (16,5%) în timpul vizitelor de urmărire de 2 ani. Grupul A2 a avut un total de 118 subiecți care au dezvoltat hipertiroidism și 95 dintre ei s-au convertit în hipertiroidism subclinic (80,5%) și 23 s-au convertit în hipertiroidism manifest (19,5%) în timpul vizitelor de urmărire de 2 ani.

Figura 1 arată frecvența subiecților din grupul A1 care au avut anti-TPO și anti-Tg mai devreme de debutul hipotiroidismului subclinic / manifest în timpul celor 2 ani de evaluare de urmărire. Am evaluat numărul de subiecți care au avut anti-TPO înainte de debutul hipotiroidismului subclinic/supravegheat și i-am comparat cu grupul de control (subiecți cu anti-TPO paralel, după sau niciodată la debutul hipotiroidismului subclinic/supravegheat). După cum se arată în figura 1, 111/152 (73,0%) subiecți au avut anti-TPO înainte de debutul hipotiroidismului subclinic/supravegheat, 21/152 (13,8%) au avut anti-TPO paralel cu debutul hipotiroidismului subclinic/supravegheat, 1/152 (0,7%) au avut anti-TPO după debutul hipotiroidismului subclinic/supravegheat, iar 19/152 (12,5%) nu au avut anti-TPO. Ultimele 3 grupuri (paralel, următor și niciodată) au fost combinate pentru a crea grupul de control (41/152 (27,0%)) pentru a compara semnificația anti-TPO care apare înainte de debutul hipotiroidismului subclinic/observat. Incidența pozitivității anti-TPO observată mai devreme de debutul hipotiroidismului subclinic/supravegheat în grupul A1 a fost semnificativ mai mare (p<0,0001) decât în grupul de control combinat, iar anti-TPO a fost pozitiv în medie cu 252(±33) zile înainte de debutul hipotiroidismului subclinic/supravegheat. Același grup a fost evaluat pentru apariția anti-Tg. După cum se arată în figura 1, 83/152 (54,6%) subiecți au avut anti-Tg înainte de debutul hipotiroidismului subclinic/supravegheat, 13/152 (8,6%) au avut anti-Tg în paralel cu debutul hipotiroidismului subclinic/supravegheat, 0/42 (0%) au avut anti-Tg după debutul hipotiroidismului subclinic/supravegheat, iar 56/152 (36,8%) nu au avut anti-Tg. Incidența pozitivității anti-Tg observată mai devreme de debutul hipotiroidismului subclinic/observat nu a fost semnificativă.

Aceeași evaluare a fost efectuată pentru subiecții din grupul A2. După cum se arată în figura 2, 81/118 (68,6%) subiecți au avut anti-TPO înainte de debutul hipertiroidismului subclinic/supravegheat, 17/118 (14,4%) au avut anti-TPO în paralel cu debutul hipertiroidismului subclinic/supravegheat, 2/118 (1,7%) au avut anti-TPO după debutul hipertiroidismului subclinic/supravegheat și 18/118 (15,3%) nu au avut anti-TPO. Incidența pozitivității anti-TPO observată mai devreme de debutul hipertiroidismului subclinic/supravegheat a fost semnificativ mai mare (p<0,0001) decât în cazul grupului de control combinat, iar anti-TPO a fost pozitiv în medie cu 277 (±151) zile înainte de debutul hipertiroidismului subclinic/supravegheat. Același grup a fost evaluat pentru apariția anti-Tg. După cum se arată în figura 3, 58/152 (49,2 %) subiecți au avut anti-Tg înainte de debutul hipertiroidismului subclinic/supravegheat, 7/152 (5,9 %) au avut anti-Tg în paralel cu debutul hipertiroidismului subclinic/supravegheat, 0/42 (0 %) au avut anti-Tg după debutul hipertiroidismului subclinic/supravegheat și 53/152 (44,9 %) nu au avut anti-Tg. Incidența pozitivității anti-Tg observată mai devreme de debutul hipertiroidismului subclinic/observat nu a fost semnificativă.

În continuare, am căutat să evaluăm capacitatea fiecărui anticorp de a funcționa ca test de sine stătător. Am evaluat subiecții din grupurile A1 și A2. În grupul A1, am evaluat trei categorii și le-am comparat între ele: subiecți care au avut fie anti-TPO, fie anti-Tg înainte de apariția hipotiroidismului subclinic/supravegheat, subiecți care au avut anti-TPO înainte de apariția hipotiroidismului subclinic/supravegheat și subiecți care au avut anti-Tg înainte de apariția hipotiroidismului subclinic/supravegheat. O analiză similară a fost efectuată pentru grupul A2. După cum se arată în figura 3, 126/152 (82,9%) subiecți din grupul A1 au avut fie anti-TPO, fie anti-Tg înainte de debutul hipotiroidismului subclinic/supravegheat, comparativ cu 111/152 (73,0%, p= 0,0522) cu anti-TPO și 83/152 (54,6%, p<0,0001) cu anti-Tg. În mod similar, 93/118 (78,8%) subiecți din grupul A2 au avut fie anti-TPO, fie anti-Tg înainte de debutul hipertiroidismului subclinic/supravegheat, comparativ cu 81/118 (68,6%, p= 0,1033) cu anti-TPO și 58/118 (49,2%, p<0,0001) cu anti-Tg. Nu s-a constatat nicio diferență semnificativă atunci când anti-TPO a fost măsurat singur în comparație cu măsurarea combinată a apariției anti-TPO sau anti-Tg înainte de debutul hipotiroidismului subclinic/overt și a hipertiroidismului. Dar a fost raportat un număr semnificativ mai mic de subiecți atunci când anti-Tg a fost luat în considerare singur în comparație cu evaluarea combinată fie a măsurării anti-TPO, fie a anti-Tg.

4. Discuție

Obiectivul acestui studiu este de a evidenția apariția precoce a autoanticorpilor anti-TPO, înainte de apariția modificărilor biochimice ale hormonilor tiroidieni, TSH și FT4. Măsurarea anti-TPO împreună cu TSH și FT4 beneficiază ca un marker predictiv în diagnosticarea subiecților eutiroidieni care ar putea fi la risc pentru potențiale disfuncții tiroidiene. Este posibil ca multe persoane să nu solicite asistență medicală din cauza dezvoltării treptate a simptomelor sau din cauza simptomelor nespecifice. Acest lucru a fost evidențiat în mod clar în evaluarea simptomelor clinice raportate de medicii acestor subiecți, în termeni de coduri ICD-10-CM. ICD-10-CM este un sistem recunoscut la nivel internațional, listat de Organizația Mondială a Sănătății (OMS) și utilizat de medici și de alți furnizori de asistență medicală pentru a raporta diagnosticul, simptomele și procedurile lor sub forma unui cod alfanumeric unic, specific pentru fiecare boală, tulburare, leziune, infecție și simptom. Acesta detaliază informațiile necesare pentru specificitatea diagnosticului și clasificarea morbidității în SUA și în întreaga lume. Am calculat și clasificat distribuția procentuală a codurilor ICD-10-CM pe care medicii le-au raportat pe baza simptomelor, comportamentului și istoricului pacientului. Cel mai bine clasat cod ICD-10-CM a fost deficitul de vitamina D (ICD-10-CM-E559), urmat de oboseală (ICD-10-CM-R5383) și hipotiroidism (ICD-10-CM-E039). Boala tiroidiană și deficitul de vitamina D au unele simptome comune, cum ar fi oboseala și căderea părului. Acest lucru poate fi atribuit numărului mare de coduri ICD-10-CM raportate pentru deficiența de vitamina D și oboseală. Mai mult, niveluri semnificativ scăzute de vitamina D au fost documentate la pacienții cu boală tiroidiană autoimună . Cu toate acestea, am observat că 46,6% dintre medici au raportat un cod ICD-10-CM care este pentru hipotiroidism pentru pacienții lor, dar biochimia serică a raportat hipertiroidism. Hipotiroidismul și hipertiroidismul au simptome nespecifice comune; prin urmare, este posibil ca majoritatea acestor simptome să determine medicul să raporteze ca hipotiroidism (ICD-10-CM-E039), având în vedere că hipotiroidismul este mai frecvent decât hipertiroidismul.

Tratamentul sau testarea frecventă nu este justificată la subiecții ale căror niveluri de TSH nu sunt deraiate sau la limită. În acest studiu, am arătat că prezența anti-TPO chiar și în absența unor perturbări ale nivelurilor de hormoni tiroidieni indică un posibil risc de apariție a unei disfuncții tiroidiene. Conform rezultatelor noastre, 73% dintre subiecții hipotiroidieni și 68,6% dintre subiecții hipertiroidieni prezentau anti-TPO cu 252 (±33) și, respectiv, 277 (±151) zile înainte de debutul disfuncției tiroidiene. Am comparat rezultatele noastre cu un grup de control combinat care constă din subiecți care au dezvoltat anti-TPO în același timp cu disfuncția tiroidiană, mai târziu decât debutul disfuncției tiroidiene și care nu au avut anti-TPO. Atât hipotiroidismul subclinic/observat, cât și hipertiroidismul au prezentat un procent ridicat de subiecți care au avut anti-TPO înainte de debutul disfuncției tiroidiene, comparativ cu grupul de control combinat. Cu toate acestea, nu a existat nicio diferență semnificativă în ceea ce privește subiecții care au avut anti-Tg mai devreme decât grupul de control. Acest lucru este de așteptat, deoarece anti-Tg este un marker bine stabilit în diagnosticarea cancerului tiroidian diferențiat (DTC) și este considerat un marker mai puțin specific în boala tiroidiană în comparație cu anti-TPO . Chiar dacă studiul nostru a fost limitat la 2 ani, rezultatele noastre se corelează cu un studiu realizat de Hutfless et al. care a arătat preexistența autoanticorpilor anti-TPO și anti-Tg cu 7 ani înainte de diagnosticul concis al bolii Hashimoto (66% și 57% pentru anti-TPO și, respectiv, anti-Tg) și al bolii Graves (57% și 47% pentru anti-TPO și, respectiv, anti-Tg) pentru 174 de pacienți .

Din moment ce anticorpii anti-TPO au fost dominanți față de anticorpii anti-Tg în toate rezultatele noastre, am analizat dacă acești doi markeri pot fi utilizați ca markeri de sine stătători. Setul nostru final de rezultate privind grupul A1 și grupul A2 a arătat că nu a existat nicio diferență semnificativă atunci când anti-TPO a fost efectuat singur în comparație cu combinația de evaluare anti-TPO sau anti-Tg. Prin urmare, nu a existat niciun efect semnificativ din adăugarea markerului anti-Tg la performanța anti-TPO și, prin urmare, poate fi utilizat ca marker de sine stătător. Dar atunci când pozitivitatea anti-Tg a fost evaluată singură și comparată cu evaluarea combinată a anti-TPO sau anti-Tg, grupul combinat de anti-TPO sau anti-Tg a prezentat rezultate semnificativ mai mari decât anti-Tg singur. Prin urmare, s-a verificat în mod clar că anti-Tg nu este un marker de sine stătător favorabil și, dacă este efectuat, ar trebui întotdeauna combinat cu anti-TPO.

În acest studiu, motivul nostru a fost de a arăta beneficiul adăugării anti-TPO, ca test de prim rang, în combinație cu TSH și FT4; prin urmare, subiecții cu TSH normal și autoanticorpi crescuți nu vor fi neglijați, ci trimiși pentru urmăriri frecvente. Adăugarea unui singur test ar putea economisi cheltuielile legate de bolile pe termen lung, cum ar fi boala tiroidiană evidentă și morbiditățile asociate acesteia, disfuncțiile asociate în sănătatea reproducerii, în special la femeile aflate la vârsta fertilă, și bolile cardiovasculare. Cu toate acestea, ar trebui realizat un studiu de mare amploare pentru a evalua celelalte variabile care pot afecta starea bolii tiroidiene, cum ar fi tratamentele tiroidiene curente și obiceiurile de fumat. În concluzie, rezultatele noastre au arătat că autoanticorpii tiroidieni preced hipotiroidismul și hipertiroidismul subclinic / deschis. Prin urmare, poate fi benefic să se ia în considerare testarea anti-TPO împreună cu markerii tiroidieni primari, TSH și FT4, pentru a preveni morbiditatea pe termen lung.

Disponibilitatea datelor

Seturile de date utilizate și/sau analizate în timpul studiului actual sunt disponibile de la autorul corespondent la o cerere rezonabilă.

Aprobare etică

Acest studiu se bazează pe analiza retrospectivă a datelor de laborator deidentificate și, prin urmare, a fost scutit de revizuiri etice formale de către WIRB. Datele și materialele din acest manuscris nu au fost publicate în altă parte și nu sunt luate în considerare de o altă revistă.

Conflicte de interese

Siriwardhane și Ashman sunt angajați ai Vibrant America LLC. Krishna, Ranganathan, Jayaraman, Wang, Bei, Rajasekaran (K), Rajasekaran (J) și Krishnamurthy sunt angajați ai Vibrant Sciences LLC.

Contribuții ale autorilor

Thushani Siriwardhane, Hari Krishnamurthy, Karthik Krishna și Tianhao Wang au efectuat cercetarea. Thushani Siriwardhane, Hari Krishnamurthy, John J. Rajasekaran, Sarah Ashman, Karenah Rajasekaran și Vasanth Jayaraman au conceput studiul. Thushani Siriwardhane, Hari Krishnamurthy, Kang Bei și Vinodh Ranganathan au analizat datele. Thushani Siriwardhane și Hari Krishnamurthy au scris articolul.

Recunoștințe

Recunoaștem Vibrant America LLC pentru susținerea acestei cercetări.

Materiale suplimentare

Tabelul S1: Distribuția codurilor ICD-10-CM raportate de medici pentru subiecții hipotiroidieni și hipertiroidieni. (Materiale suplimentare)

.