Renagel

FARMACOLOGIE CLINICĂ

Pacienții cu boală cronică de rinichi (CKD) care fac dializă rețin fosforul și pot dezvolta hiperfosfatemie. Fosforul seric ridicat poate precipita calciul seric rezultând o calcifiere ectopică. Atunci când produsul dintre concentrațiile serice de calciu și fosfor (Ca x P) depășește 55 mg2/dL2, există un risc crescut de apariție a calcifierii ectopice. Hiperfosfatemia joacă un rol în dezvoltarea hiperparatiroidismului secundar în insuficiența renală.

Tratamentul hiperfosfatemiei include reducerea aportului alimentar de fosfat, inhibarea absorbției intestinale de fosfat cu lianți de fosfat și eliminarea fosfatului prin dializă. S-a demonstrat că Renagel administrat în timpul meselor scade concentrațiile de fosfor seric la pacienții cu IRC care fac dializă.

Mecanism de acțiune

Renagel conține clorhidrat de sevelamer, un polimer reticulat cu legare neabsorbită. Acesta conține mai multe amine separate cu un carbon de coloana vertebrală a polimerului. Aceste amine există într-o formă protonată în intestin și interacționează cu moleculele de fosfat prin legături ionice și de hidrogen. Prin legarea fosfatului în tractul alimentar și scăderea absorbției, clorhidratul de sevelamer scade concentrația de fosfat în ser.

Farmacodinamică

În plus față de efectele asupra nivelurilor de fosfat seric, s-a demonstrat că clorhidratul de sevelamer leagă acizii biliari in vitro și in vivo în modele experimentale la animale. Legarea acizilor biliari prin rășini schimbătoare de ioni este o metodă bine stabilită de scădere a colesterolului din sânge. Deoarece sevelamer se leagă de acizii biliari, poate interfera cu absorbția normală a grăsimilor și, astfel, poate reduce absorbția vitaminelor liposolubile, cum ar fi A, D și K. În studiile clinice cu clorhidrat de sevelamer, atât media colesterolului total, cât și cea a colesterolului LDL au scăzut cu 15-31%. Acest efect se observă după 2 săptămâni. Trigliceridele, colesterolul HDL și albumina nu s-au modificat.

Farmacocinetică

Un studiu de bilanț masic folosind clorhidrat de sevelamer 14C la 16 voluntari sănătoși de sex masculin și feminin a arătat că clorhidratul de sevelamer nu este absorbit sistemic. Nu au fost efectuate studii de absorbție la pacienții cu afecțiuni renale.

Interacțiuni medicamentoase

In Vivo

Carbonatul de sevelamer a fost studiat în studii de interacțiune medicamentoasă la om (9,6 grame o dată pe zi, la o masă) cu warfarină și digoxină. Clorhidratul de sevelamer, care conține aceeași fracțiune activă ca și carbonatul de sevelamer, a fost studiat în studii de interacțiune medicament-medicament la om (2,4-2,8 grame în doză unică sau de trei ori pe zi cu masa sau de două ori pe zi fără masă) cu ciprofloxacina, digoxina, enalaprilul, fierul, metoprololul, micofenolatul mofetil și warfarina.

Doza unică coadministrată de 2,8 grame de clorhidrat de sevelamer în stare de repaus alimentar a scăzut biodisponibilitatea ciprofloxacinei cu aproximativ 50% la subiecții sănătoși.

Administrarea concomitentă de sevelamer și micofenolat mofetil la pacienți adulți și pediatrici a scăzut media MPA Cmax și ASC0-12h cu 36% și, respectiv, 26%.

Carbonatul de sevelamer sau clorhidratul de sevelamer nu a modificat farmacocinetica unei doze unice de enalapril, digoxină, fier, metoprolol și warfarină atunci când au fost administrate în mod concomitent.

În timpul experienței postcomercializare, au fost raportate cazuri de creștere a nivelului hormonului de stimulare a tiroidei (TSH) la pacienții cărora li s-a administrat în mod concomitent clorhidrat de sevelamer și levotiroxină. Reducerea concentrațiilor de ciclosporină și tacrolimus care a condus la creșterea dozelor a fost, de asemenea, raportată la pacienții transplantați atunci când au fost administrate împreună cu clorhidrat de sevelamer, fără consecințe clinice (de exemplu, respingerea grefei). Nu poate fi exclusă posibilitatea unei interacțiuni cu aceste medicamente.

Studii clinice

Capacitatea Renagel de a reduce fosforul seric la pacienții cu IRC aflați sub dializă a fost demonstrată în șase studii clinice: un studiu dublu-orb controlat cu placebo de 2 săptămâni (Renagel N=24); două studii deschise necontrolate de 8 săptămâni (Renagel N=220) și trei studii deschise controlate activ cu durate de tratament cuprinse între 8 și 52 de săptămâni (Renagel N=256). Trei dintre studiile controlate active sunt descrise aici. Unul este un studiu încrucișat cu două perioade de 8 săptămâni în care se compară Renagel cu un martor activ. Al doilea este un studiu paralel de 52 de săptămâni care compară Renagel cu un control activ. Al treilea este un studiu paralel cu durata de 12 săptămâni care compară Renagel și controlul activ la pacienții cu dializă peritoneală.

Studiu încrucișat, cu control activ, la pacienții cu hemodializă

Optzeci și patru de pacienți cu IRC aflați în hemodializă care erau hiperfosfatemici (fosfor seric > 6,0 mg/dL) după o perioadă de spălare de două săptămâni cu liant de fosfat au primit Renagel și control activ timp de opt săptămâni fiecare, în ordine aleatorie. Perioadele de tratament au fost separate de o perioadă de spălare cu liant de fosfat de două săptămâni. Pacienții au început tratamentul de trei ori pe zi, la mese. De-a lungul fiecărei perioade de tratament de opt săptămâni, la trei momente distincte, doza de Renagel a putut fi titrată cu 1 capsulă sau comprimat la fiecare masă (3 pe zi) pentru a controla fosforul seric, doza de control activ putând fi, de asemenea, modificată pentru a se ajunge la controlul fosfaților. Ambele tratamente au scăzut semnificativ fosforul seric mediu cu aproximativ 2 mg/dl (tabelul 5).

Tabel 5. Fosforul seric mediu (mg/dL) la momentul inițial și la punctul final

	Renagel® (N=81)	Active-Control (N=83)
Primul punct de referință la sfârșitul spălării	8.4	8,0
Endpoint	6,4	5.9
Schimbare față de valoarea inițială la punctul final (interval de încredere de 95%)	-2,0* (-2,5, -1,5)	-2,1* (-2,6, -1.7)
*p<0,0001, comparație în cadrul grupului de tratament

Distribuția răspunsurilor este prezentată în figura 2. Distribuțiile sunt similare pentru clorhidrat de sevelamer și pentru controlul activ. Răspunsul median este o reducere de aproximativ 2 mg/dL în ambele grupuri. Aproximativ 50% dintre subiecți au reduceri între 1 și 3 mg/dL.

Figura 2. Procentul de pacienți (axa Y) care au obținut o reducere a fosforului față de valoarea inițială (mg/dL) cel puțin la fel de mare ca și valoarea de pe axa X.

Doza medie zilnică de Renagel la sfârșitul tratamentului a fost de 4,9 g (interval de la 0,0 la 12,6 g).

Studiu paralel, de control activ, la pacienți cu hemodializă

Două sute de pacienți cu IRC aflați în hemodializă care erau hiperfosfatemici (fosfor seric >5,5 mg/dL) după o perioadă de spălare cu liant fosfatic de două săptămâni au fost randomizați pentru a primi Renagel 800 mg comprimate (N=99) sau un control activ (N=101). Cele două tratamente au produs scăderi similare ale fosforului seric. La săptămâna 52, folosind ultima observație reportată, atât Renagel cât și controlul activ au scăzut semnificativ fosforul seric mediu (tabelul 6).

Tabelul 6. Fosforul seric mediu (mg/dL) și produsul ionic la momentul inițial și modificarea de la momentul inițial până la sfârșitul tratamentului

	Renagel® (N=94)	Control activ-Control (N=98)
Fosfor
Baseline	7.5	7,3
Schimbare față de linia de bază la punctul final	-2,1	-1,8
	Produs ionic Ca x Fosfor
Linia de bază	70.5	68,4
Schimbare față de linia de bază la punctul final	-19,4	-14,2

Șaizeci și unu la sută dintre pacienții cu Renagel și 73% dintre pacienții de control au efectuat toate cele 52 de săptămâni de tratament.

Figura 3, o reprezentare grafică a modificării fosforului față de valoarea inițială pentru cei care au finalizat tratamentul, ilustrează durabilitatea răspunsului pentru pacienții care sunt capabili să rămână în tratament.

Figura 3. Variația medie a fosforului față de valoarea inițială pentru pacienții care au finalizat 52 de săptămâni de tratament

Doza zilnică medie de Renagel la finalul tratamentului a fost de 6,5 g (interval de la 0,8 la 13 g).

Studiu paralel, de control activ la pacienți cu dializă peritoneală

O sută patruzeci și trei de pacienți cu dializă peritoneală, care erau hiperfosfatemici (fosfor seric > 5,5 mg/dL) după o perioadă de spălare de două săptămâni cu liant fosfatic, au fost randomizați să primească Renagel® (N=97) sau control activ (N=46) în regim deschis timp de 12 săptămâni. Doza zilnică medie de Renagel la finalul tratamentului a fost de 5,9 g (intervalul 0,8 – 14,3 g). S-au înregistrat modificări semnificative din punct de vedere statistic în ceea ce privește fosforul seric (p<0,001) pentru Renagel (-1,6 mg/dL de la valoarea inițială de 7,5 mg/dL), similar cu controlul activ.

.