Prognostic Significance of Blood, Serum, and Ascites Parameters in Patients with Malignant Peritoneal Mesothelioma or Peritoneal Carcinomatosis

Abstract

Pentru a determina efectele proprietăților biochimice și citologice ale sângelui, serului și a ascitei asupra supraviețuirii pacienților cu efuzie peritoneală malignă (MPeE), inclusiv mezoteliomul peritoneal malign (MPeM) și carcinomatoza peritoneală (PC), am efectuat un studiu retrospectiv al pacienților cu MPeE și al controalelor sănătoase. Potențialii factori de prognostic au fost identificați după cum urmează: vârsta, sexul, raportul dintre neutrofile și limfocite (NLR) din sânge, parametrii serici, parametrii ascitei, gradientul de albumină serică-ascită și raportul LDH ascită-serică. Comparativ cu cele ale grupului de control, nivelurile de albumină serică au fost semnificativ mai mici, iar nivelurile NLR și LDH serică au fost semnificativ mai mari în grupul MPeE. Supraviețuirea generală (OS) a fost mai lungă la pacienții cu MPeM în comparație cu cea a pacienților cu PC. Comparativ cu pacienții din MPeM, pacienții cu PC au avut NLR, niveluri mai ridicate de glucoză în ascită, gradienți de albumină serică-ascită și niveluri serice de LDH. În schimb, nivelurile lor de albumină din ascită și ratele LDH din ascită-serum au fost mai scăzute. Analizele univariate au indicat că NLR, nivelurile de LDH serice, nivelurile de LDH din ascită, nivelurile de cenocite din ascită și raportul cenocite/monocite din ascită au afectat OS. Analizele multivariate au identificat doar nivelurile LDH serice și de ascită ca factori prognostici independenți.

1. Introducere

Efuzia peritoneală malignă (MPeE) este un marker care indică frecvent boala malignă avansată, iar ascita malignă este un semn de prognostic grav. Tumorile care cauzează carcinomatoza sunt în mod obișnuit tumori maligne secundare de suprafață peritoneală, după cum urmează: ovariene, colorectale, pancreatice și uterine. Alte cauze includ tumori extra-abdominale provenite din limfoame, cancer pulmonar și mamar, precum și un număr mic de tumori primare, cum ar fi mezoteliomul peritoneal malign (MPeM) . Ascita malignă reprezintă aproximativ 10% din cazurile de ascită . Supraviețuirea de la momentul diagnosticului la această populație de pacienți este slabă și există opțiuni terapeutice limitate cu scopul de a viza paliația simptomelor, care includ dureri abdominale, greață, vărsături și anorexie.

Procedurile paliative pot îmbunătăți calitatea vieții . Prin urmare, sunt esențiali parametrii prognostici fiabili care pot fi ușor încorporați în practica clinică. În prezent, sunt disponibile puține studii care se concentrează asupra predictorilor de supraviețuire la pacienții cu cancer. Aceste studii identifică vârsta, sexul, raportul dintre neutrofile și limfocite din sânge (NLR), nivelul de albumină serică, nivelul seric al lactat dehidrogenazei (LDH), parametrii de ascită și gradientul de albumină serică-ascită care pot fi asociate cu prognosticul pacienților cu tumori multiple . Cu toate acestea, puține studii se concentrează pe indicele de mai sus al pacienților cu MPeE, în special pe relația dintre nivelul LDH din ascită și prognosticul pacienților cu MPeE.

Aici, prezentăm cercetări privind factorii de prognostic ai sângelui, serului și ascitei pacienților cu ascită malignă. Studiul de față a fost realizat pentru a determina dacă supraviețuirea pacienților a fost afectată de tipul de tumoare din cavitatea peritoneală și de parametrii sângelui, serului și lichidului peritoneal, precum și pentru a determina contribuția relativă a fiecăruia dintre acești potențiali factori de predicție la supraviețuire.

2. Material și metode

Comitetul de etică al Spitalului Central din orașul Cangzhou, Cangzhou, Hebei, China, a aprobat acest studiu.

2.1. Subiecți

Pacienții au fost spitalizați din cauza ascitei, iar cei eligibili pentru a fi incluși în studiu au prezentat MPeM difuză fără alte tumori primare; pacienții cu PC au fost identificați prin imagistică, histopatologie peritoneală și teste imunohistochimice administrate înainte de tratament . Criteriile de excludere a subiecților au fost următoarele: insuficiență cardiacă, insuficiență renală, ciroză hepatică sau alte cauze de ascită și intervenții chirurgicale în timpul tratamentului de urmărire. Am efectuat o analiză retrospectivă a datelor biochimice și a supraviețuirii globale (OS) colectate de la 43 de pacienți cu MPeM și 82 cu PC care au fost tratați la spitalul nostru din ianuarie 2012 până în ianuarie 2017. Treizeci și doi de subiecți sănătoși, potriviți din punct de vedere al vârstei și sexului, au servit drept martori.

Am colectat informații despre vârsta, sexul, locul tumorii primare, NLR, nivelurile de albumină serică, nivelurile de LDH serică, parametrii ascitei (glucoză, albumină, LDH, coenocite, monocite și raportul coenocite-monocite), gradientul de albumină serică-ascită și raportul LDH ascită-serică. OS a fost măsurată de la data diagnosticului până la deces. Datele cenzurate au fost utilizate în cazul în care pacientul era în viață sau a fost pierdut la urmărire. Aceste date au fost obținute din fișele clinice sau prin apeluri telefonice către rudele pacienților.

2.2. Analiza statistică

Calculele au fost efectuate cu ajutorul SPSS versiunea 16.0 (Chicago, IL, SUA). Testul Chi-pătrat a fost utilizat pentru a compara datele categorice. testul t a fost utilizat pentru a compara variabilele continue distribuite normal, iar variabilele continue care nu sunt distribuite normal sunt exprimate ca mediane și intervale. Testul neparametric Mann-Whitney U a fost utilizat pentru a compara diferențele semnificative între două grupuri. Variabilele continue care nu au fost distribuite normal sunt exprimate ca valori mediane. Relația dintre factorii de prognostic și rezultate a fost modelată utilizând analiza de supraviețuire Kaplan-Meier univariată. Comparațiile statistice au fost efectuate utilizând metoda Kaplan-Meier cu testul log-rank. Metoda de regresie Cox multivariată a fost utilizată pentru investigarea efectelor variabilelor independente (factori de prognostic) asupra SG. Rezultatele modelării regresiei Cox sunt prezentate sub formă de rapoarte de risc (HR) cu intervale de încredere (IC) de 95% asociate. au indicat o diferență semnificativă din punct de vedere statistic.

2,3. Limitare

Există unele limitări în studiul nostru. Dimensiunea eșantionului este mică în unele categorii. Criteriile de includere sunt largi și există un anumit grad de eterogenitate la pacienții cu diferite tipuri de tumori primare, iar designul retrospectiv al studiului este cu prejudecăți inerente. În calculul nostru au fost utilizate atât comparațiile statistice univariate, cât și cele multivariate, și se știe că metoda univariată ar putea supraestima dimensiunea efectului. Parametrii pe care i-am selectat au fost cei utilizați în mod obișnuit în activitatea clinică, iar mai mulți parametri ar trebui să fie explorați. Prin urmare, este necesar un studiu prospectiv suplimentar cu o dimensiune mare a eșantionului.

3. Rezultate

3.1. Caracteristicile pacienților

Tabelul 1 prezintă caracteristicile pacienților. Dintre cei cu MPeE, 49 (39,2%) au fost bărbați și 76 (60,8%) au fost femei (raportul bărbați/femei = 1 : 1,55).

3.2. OS

Tabelul 2 și Figura 1 prezintă analiza OS în funcție de tipul de tumoră primară. Pacienții au avut o supraviețuire mediană de 8 luni (interval, 1-42 luni). Timpul de supraviețuire a fost calculat în luni, mai degrabă decât în zile, deoarece lunile sunt variabila standard de timp utilizată în mai multe studii . Tabelul 2 prezintă analiza supraviețuirii în funcție de tipul de tumoare primară, după cum urmează: 11 luni pentru MPeM, 9,5 luni pentru cancerul ovarian, 7 luni pentru cancerul gastrointestinal și 6 luni pentru cancerul hepatic, biliar și pancreatic. Pacienții cu MPeE asociat cu MPeM au supraviețuit mai mult (11 luni; interval, 1-42 luni) în comparație cu cei ale căror cancere erau localizate în alte locuri. Pacienții cu cancer hepatic, biliar sau pancreatic au avut cea mai scurtă supraviețuire (6 luni; interval, 1-25 luni). Durata de viață a pacienților cu carcinom peritoneal primar-MPeM-a fost semnificativ mai lungă în comparație cu durata de viață a celor cu PC () (Tabelul 3).

Figura 1

Curba Kaplan-Meier care prezintă supraviețuirea celor 125 de pacienți. Mediana OS pentru toți pacienții din grup a fost de 8 luni.

3.3. Nivelurile de albumină serică și ascită și gradienții de albumină serică-ascită

În comparație cu cele ale subiecților din grupul de control, nivelurile de albumină serică au fost semnificativ mai scăzute () la pacienții cu MPeE (tabelul 4). Nu a existat nicio diferență semnificativă în ceea ce privește albumina serică între pacienții cu MPeM și cei cu PC (tabelul 3). Dar nivelurile de albumină serică nu au afectat în mod semnificativ OS conform rezultatelor metodei Kaplan-Meier și a testului log-rank (Tabelul 5). Nivelul de albumină din ascită a fost semnificativ mai mare la pacienții cu MPeM în comparație cu cel de la pacienții cu PC () (Tabelul 3) și nu a fost un factor prognostic semnificativ (Tabelul 5). Gradientele de albumină serică-ascită ale pacienților cu MPeM au fost mai mici în comparație cu cele ale pacienților cu PC () (Tabelul 3). La pacienții cu PC, au existat 7 dintre aceștia cu metastaze hepatice masive, iar gradienții lor de albumină sero-ascită (17,37 ± 3,48 g/L) au fost deosebit de mari în comparație cu cei ai pacienților cu MPeM (6,74 ± 3,32 g/L) (). Dar gradienții de albumină serică-ascită ai pacienților cu MPeM au fost încă semnificativ mai mici decât cei ai pacienților cu PC, cu excepția celor cu metastaze hepatice masive (8,68 ± 3,60 g/L) (). Cu toate acestea, această variabilă nu a fost asociată în mod semnificativ cu OS (Tabelul 5).

3.4. Nivelurile de glucoză din ascită

Nivelurile de glucoză din ascită au fost semnificativ mai scăzute la pacienții cu MPeM comparativ cu cele de la pacienții cu PC () (tabelul 3). Cu toate acestea, nivelul glucozei din ascită nu a fost identificat ca fiind un factor de prognostic semnificativ (tabelul 5).

3.5. Numărul de cenocite și monocite din ascită, raportul dintre cenocite și monocite și NLR

Numele de cenocite și monocite din ascită și raportul dintre cenocite și monocite între pacienții cu MPeM și cei cu PC nu au fost semnificativ diferite (tabelul 3). Analiza Kaplan-Meier univariată a evidențiat faptul că supraviețuirea mai scurtă a fost semnificativ legată de un număr mai mare de cenocite din ascită () (Figura 2) și de un raport mai mare între cenocite și monocite din ascită () (Figura 3). Cu toate acestea, analiza Cox a hazardurilor proporționale a arătat că numărul de cenocite din ascită sau raportul cenocite/monocite din ascită nu a fost asociat cu SG (Tabelul 5).

Figura 2

Curbe de supraviețuire Kaplan-Meier care descriu SG în funcție de nivelul cenocitelor din ascită. Rata de supraviețuire a pacienților cu un număr mare de cenocite din ascită a fost semnificativ mai mică decât cea a pacienților cu un număr mic de cenocite din ascită ().

Figura 3

Curbe de supraviețuire Kaplan-Meier care descriu OS în funcție de raportul dintre cenocitele din ascită și monocite. Rata de supraviețuire a pacienților cu un nivel ridicat al raportului dintre cenocite și monocite din ascită a fost semnificativ mai mică decât cea a pacienților cu un nivel scăzut al raportului dintre cenocite și monocite din ascită ().

În comparație cu cea a controalelor sănătoase, NLR a pacienților cu MPeE a fost semnificativ mai mare () () (tabelul 4), iar NLR a fost semnificativ mai mare la pacienții cu PC în comparație cu cea a pacienților cu MPeM. Analiza Kaplan-Meier univariată a arătat că supraviețuirea mai scurtă a fost legată de un NLR mai mare () (Figura 4), deși analiza riscurilor proporționale Cox a arătat că diferența nu a fost semnificativă () (Tabelul 5).

Figura 4

Curbe de supraviețuire Kaplan-Meier care descriu OS în funcție de NLR. Rata de OS a pacienților cu NLR ridicat a fost semnificativ mai mică decât cea a pacienților cu NLR scăzut ().

3,6. Nivelurile de LDH din ser și ascită și ratele LDH din ascită și ser

Nivelurile de LDH din ser au fost semnificativ mai mari la pacienții cu MPeE () comparativ cu cele de la martorii sănătoși (tabelul 4) și au fost semnificativ mai mari la pacienții cu PC comparativ cu cele de la pacienții cu MPeM () (tabelul 3). Nu a existat nicio diferență semnificativă în ceea ce privește nivelurile LDH din ascită între grupurile de pacienți () (Tabelul 3). Rapoartele LDH ascită-serum au fost semnificativ mai mari la pacienții cu MPeM în comparație cu cele de la pacienții cu PC () (Tabelul 3).

Analiza univariată Kaplan-Meier a arătat că o OS mai mică a fost asociată semnificativ cu creșterea nivelurilor LDH din ascită și serice ( și , respectiv) (Figurile 5 și 6) (Tabelul 5). Rapoartele ascită – LDH serică nu au fost asociate în mod semnificativ cu OS, iar analiza Cox a hazardelor proporționale a arătat că nivelurile de ascită și LDH serică ( și , resp.) au fost factori prognostici independenți asociați cu OS a pacienților cu MPeE (Tabelul 5).

Figura 5

Curbe de supraviețuire Kaplan-Meier care descriu OS în funcție de nivelul LDH din ascită. Rata de supraviețuire a pacienților cu nivel ridicat de LDH în ascită a fost semnificativ mai mică decât cea a pacienților cu nivel scăzut de LDH în ascită ().

Figura 6

Curbe de supraviețuire Kaplan-Meier care descriu OS în funcție de nivelul de LDH seric. Rata de supraviețuire a pacienților cu nivel seric ridicat al LDH a fost semnificativ mai mică decât cea a pacienților cu nivel seric scăzut al LDH ().

4. Discuție

MPeE rămâne una dintre cele mai mari provocări oncologice. Se întâlnește în mod obișnuit un prognostic sumbru, cu o speranță limitată de tratament eficient . Stadiul TNM, subtipul patologic și statusul de performanță au fost identificate în mod constant ca factori de prognostic al cancerului în practica clinică . Cu toate acestea, acești factori sunt insuficienți pentru a ghida tratamentul individualizat al pacienților cu MPeE. Pentru a aborda aceste probleme, am efectuat aici un studiu retrospectiv conceput pentru a identifica factorii de prognostic ai pacienților cu MPeE.

Diagnosticul de MPeE implică o supraviețuire slabă cu 8 luni (mediană) în studiul de față. OS a fost semnificativ mai lungă la pacienții cu carcinom peritoneal primar – MPeM – în comparație cu cea a pacienților cu carcinom peritoneal metastatic, ceea ce este în concordanță cu rezultatele studiilor anterioare.

Am împărțit subiecții studiului în două grupuri în funcție de mediana vârstei, sexului, componentelor sanguine, serice și a parametrilor ascitei. Sexul feminin și vârsta < 67 de ani au fost asociate cu o supraviețuire mai lungă în concordanță cu alte studii , deși relația nu a fost semnificativă din punct de vedere statistic.

Se raportează că calitatea ascitei pacienților cauzată de carcinomatoza peritoneală este distinctă cu citologie pozitivă, niveluri ridicate de proteine ascitice și gradient scăzut de albumină serică-ascită . În studiul de față, nivelurile de albumină serică au fost semnificativ mai scăzute la pacienții cu MPeE în comparație cu cele ale pacienților din grupul de control. Pacienții cu MPeM au avut o SG mai lungă, niveluri mai ridicate de albumină în ascită și un gradient seric-ascită de albumină mai scăzut în comparație cu pacienții cu PC. Din cunoștințele noastre, PC poate fi asociat cu metastaze hepatice masive cu un gradient seric-ascită de albumină larg. Am studiat, de asemenea, subgrupul cu metastaze hepatice masive la pacienții cu PC și am constatat că gradienții de albumină sero-ascită ai pacienților cu MPeM erau încă semnificativ mai mici decât cei ai pacienților cu PC, cu excepția celor cu metastaze hepatice masive. Cu toate acestea, studiul de față nu a determinat nivelurile de albumină serică și de albumină din ascită și gradientul de albumină serică-ascită a influențat timpul de supraviețuire.

Celulele canceroase scad concentrația de glucoză ascetică . Aici, am constatat că nivelurile de glucoză din ascită au fost semnificativ mai mici la pacienții cu MPeM în comparație cu cele de la pacienții cu PC. Concentrațiile scăzute de glucoză în ascită au fost asociate cu o încărcătură tumorală crescută, deși pacienții cu MPeM studiați aici au avut o SG mai lungă. Astfel, concentrațiile mai scăzute de glucoză se explică probabil prin persistența îndelungată a unui MPeM primar în cavitatea peritoneală.

Multe studii recente se concentrează asupra inflamației în cancer. NLR din sângele periferic este un indicator simplu și valoros care poate reflecta amploarea unui răspuns inflamator sistemic la pacienții cu cancer . În studiul de față, pacienții cu MPeE au avut NLR-uri mai mari în comparație cu controalele sănătoase, iar NLR-urile au fost mai mari la pacienții cu PC în comparație cu cele de la pacienții cu MPeM. Analiza Kaplan-Meier univariată a arătat că supraviețuirea mai scurtă a fost asociată cu NLR-uri mai mari. Această asociere poate fi explicată prin rolul important al NLR în invazia locală a tumorii și în metastaze. Aici, un procent mai mare de neutrofile în ascită a fost, de asemenea, asociat cu un timp de supraviețuire mai scurt, ceea ce a arătat că OS mai scurt a fost asociat cu creșterea semnificativă a numărului de cenocite din ascită, însoțită de o creștere a raportului cenocite/monocite.

LDH, ca regulator al hipoxiei, joacă un rol vital în glicoliza anaerobă în cancer . Nivelul seric al LDH, care este ieftin și convenabil de măsurat, servește ca factor de prognostic al pacienților cu mezoteliom malign și alte tumori solide . Un nivel ridicat de LDH în spațiul pleural și relația sa cu o supraviețuire slabă au fost raportate în grupuri mixte de cancer . Aici, am constatat că, în comparație cu cea a controalelor sănătoase, LDH serică a fost semnificativ mai mare la pacienții cu MPeE, ceea ce indică faptul că LDH serică este un marker de diagnostic specific la pacienții cu MPeE față de leziunile benigne. Mai mult, am constatat că pacienții cu PC au avut niveluri serice mai ridicate de LDH și au prezentat o OS mai scurtă în comparație cu pacienții cu MPeM. Motivul pentru acest fenomen ar putea fi faptul că PC este frecvent o boală malignă avansată și un semn de prognostic grav însoțit de LDH serică ridicată în comparație cu MPeM.

Studii rare se concentrează asupra nivelurilor de LDH din ascita pacienților cu MPeE sau asupra asocierii acestora cu supraviețuirea. Aici, am constatat că nu a existat nicio diferență semnificativă în ceea ce privește nivelurile LDH din ascită între pacienții cu MPeM și cei cu PC, deși raportul LDH din ascită-serum la pacienții cu MPeM a fost mai mare. Motivul pentru aceste constatări ar putea fi faptul că MPeM își are originea în peritoneu; prin urmare, încărcătura tumorală din peritoneu este grea, cu infiltrare difuză și persistentă , care este însoțită de mai multe leziuni tisulare induse de calea glicolizei anaerobe și de niveluri ridicate de LDH în ascită. Modelul principal de creștere al MPeM este infiltrarea peritoneală, iar metastazele sunt extrem de rare, în timp ce principalul model de creștere al PC este diseminarea difuză prin vasculatură și limfă, ceea ce ar putea explica nivelurile serice mai ridicate de LDH în comparație cu pacienții cu MPeM. Prin urmare, LDH serică este mai semnificativă pentru pacienții cu PC, iar LDH din ascită este un factor de prognostic mai util pentru MPeM.

În studiul de față, nivelurile ridicate de LDH în ser și ascită au prezis o supraviețuire slabă, ceea ce este în concordanță cu utilizarea nivelului de LDH ca indicator semnificativ al rezultatelor supraviețuirii . Astfel, LDH poate fi aplicat clinic pentru selectarea strategiei terapeutice optime, iar pacienții cu niveluri scăzute de LDH în ser și ascită pot fi considerați potriviți pentru măsuri care asigură un efect mai susținut. Atunci când supraviețuirea preconizată este scurtă, ar trebui să se ia în considerare proceduri mai puțin invazive (de exemplu, abdominocenteza repetată pentru ameliorarea simptomelor). Mai mult, inhibarea LDH pare a fi promițătoare pentru tratamentul individualizat al cancerelor.

5. Concluzii

Timp de supraviețuire a variat în funcție de tipul de tumoare primară la pacienții cu MPeE. SG a fost semnificativ mai mare la pacienții cu MPeM în comparație cu cei cu PC. Nivelurile LDH serice și de ascită au fost predictori independenți ai supraviețuirii pacienților cu MPeE. Ca marker de prognostic, LDH serică este mai semnificativă pentru prezicerea prognosticului pacienților cu PC și LDH de ascită pentru prezicerea prognosticului pacienților cu MPeM. Prin urmare, măsurarea nivelurilor de LDH serică și de ascită poate fi utilă în practica clinică datorită unei mai mari comodități și a unui cost mai mic. Luarea în considerare a acestor factori poate permite medicilor să ofere prognosticuri mai precise și strategii terapeutice individualizate pentru pacienții cu MPeE. Sunt justificate viitoarele studii prospective randomizate care utilizează valori limită standardizate ale LDH pentru a îmbunătăți puterea statistică.

Abbreviații

Consimțământ

Consimțământul informat scris a fost obținut de la pacient sau de la rudele apropiate ale pacienților pentru publicarea acestui articol și a imaginilor care îl însoțesc. O copie a consimțământului scris este disponibilă pentru a fi examinată de către editorul acestei reviste.

Divulgare

Manuscrisul actual a fost prezentat sub forma unui poster care este disponibil la următorul link: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/1751-2980.12518/abstract;jsessionid=0377D90903259CB9049DE12B9F0A1FAC.f04t01.

Conflicte de interese

Autorii declară că nu au conflicte de interese.

Contribuții ale autorilor

Shan-shan Su și Guo-qi Zheng au conceput studiul și au scris lucrarea. Wen-jie Yin, Yu-fei Liang, Ying-ying Liu și Hui Song au colectat datele. Ning-ning Sun și Yu-xin Yang au analizat datele. Toți autorii au citit și aprobat manuscrisul final.

Recunoștințe

Acestă lucrare a fost aprobată de Planul de cercetare și dezvoltare în domeniul științei și tehnologiei din Cangzhou (nr. 1213018ZD).

.