PMC

Gonadotropina corionică umană

Cel mai studiat produs hormonal al trofoblastului este hCG. În sarcină, această glicoproteină este critică deoarece salvează corpul galben de la involuție, iar aceasta menține secreția de progesteron de către celulele granuloase ovariene. Utilitatea sa ca marker de diagnosticare a sarcinii provine din faptul că poate fi unul dintre cei mai timpurii produși secretați de conceptus. În timpul sarcinii, producția placentară de hCG este la apogeu între a opta și a zecea săptămână de gestație și tinde să se stabilizeze la un nivel mai scăzut pentru restul sarcinii.

Singura funcție cunoscută cu certitudine pentru hCG este susținerea corpului galben (CL), luând locul LH aproximativ în a opta zi după ovulație, la o zi după implantare, când b-hCG poate fi detectată pentru prima dată în sângele matern. În stadiul de 8 celule, hCG a fost detectată în embrion cu ajutorul tehnicilor de biologie moleculară.

Implantarea are loc la 5-6 zile după ovulație și hCG trebuie să apară până la 10 zile de la ovulație (4 zile după ovulație) pentru a salva corpul luteal. Prin urmare, Blastocistul ar trebui să se implanteze într-o fereastră de timp îngustă. Stimularea cu hCG a CL are o secreție zilnică de 25 mg de P și 0,5 mg de E2. Expresia genei hCG este prezentă atât în citotrofoblast, cât și în sincitiotrofoblast, dar este sintetizată în principal în sinciotrofoblast. Concentrația de hCG circulantă maternă este de aproximativ 100 UI/L la momentul menstruației așteptate, dar ratate. Un nivel maxim de aproximativ 100.000 UI/L în circulația maternă este atins la 8-10 săptămâni de gestație. Există două stări clinice în care titlurile de hCG în sânge sunt deosebit de utile: Boala trofoblastică și sarcinile ectopice. Boala trofoblastică se distinge prin niveluri foarte ridicate de b-hCG (de 3-100 de ori mai mari decât o sarcină normală). Producția ectopică de a- și b-hCG de către tumorile non-trofoblastice este rară, dar apare.

Lactogenul placentar uman (hPL) este secretat în primul rând în circulația maternă, majoritatea funcțiilor sale au loc la locurile de acțiune din țesuturile materne. Se consideră că lactogenul placentar uman este responsabil pentru creșterea marcantă a concentrațiilor plasmatice materne ale factorului de creștere asemănător insulinei-1 (IGF-1) pe măsură ce sarcina se apropie de termen. Lactogenul placentar uman exercită efecte metabolice în timpul sarcinii, prin intermediul IGF-I. Acesta este asociat cu rezistența la insulină, sporește secreția de insulină care stimulează lipoliza, crește acizii grași liberi circulanți și inhibă gluconeogeneza; de fapt, antagonizează acțiunea insulinei, induce intoleranța la glucoză, precum și lipoliza și proteoliza în sistemul matern. De aceea, în practica clinică se accentuează rolul screeningului universal pentru depistarea glicemiei anormale la începutul trimestrului al treilea.

La făt, concentrațiile de calciu, sunt reglementate de mișcarea calciului, prin placentă, din compartimentul matern. Pentru a menține creșterea osoasă fetală, compartimentul matern suferă ajustări care asigură un transfer net de calciu suficient către făt. Modificările compartimentului matern care permit acumularea de calciu includ creșteri ale aportului alimentar matern, creșteri ale nivelului de D3 matern și creșteri ale nivelului de hormon paratiroidian.

Supliment de progesteron în sarcină: O terapie imunologică

Există mai multe studii pentru a înțelege menținerea sarcinii prin progesteron. S-a demonstrat că progesteronul crește citokinele produse de celulele Th2 care predomină față de cele produse de celulele Th1, ceea ce duce la menținerea sarcinii. Celulele Th2 sunt dominante în cadrul deciduei la începutul sarcinii la om. Citokinele derivate din Th2, IL-4 și IL-6, induc eliberarea de hCG din trofoblaste, iar hCG stimulează producția de progesteron din corpul galben în timpul sarcinii. S-a demonstrat că progesteronul stimulează secreția de citokine Th2 și reduce secreția de citokine Th1. Astfel, menținerea sarcinii a fost atribuită citokinei de tip Th2. Acest rol în controlul sistemului imunitar și endocrin care favorizează funcția trofoblastelor de la locul de implantare pare interesant.4 Utilizarea progesteronului în amenințarea cu avortul este controversată.5

Progesteronul pentru avortul spontan recurent

Progesteronul a fost utilizat timp de mai mulți ani, chiar înainte de a se cunoaște proprietățile imunomodulatoare ale progesteronului. De atunci, au fost efectuate studii de calitate diferită pentru a dovedi beneficiile suplimentării cu progestogen la femeile afectate. Un studiu efectuat pe 146 de femei care au prezentat sângerări vaginale ușoare sau moderate în primul trimestru de sarcină a fost randomizat pentru a primi dydrogesteron oral (10 mg b.i.d.) (n=86) sau niciun tratament (n=60). Dydrogesteronul a fost continuat până la 1 săptămână după ce sângerarea a încetat. Incidența avortului spontan a fost semnificativ mai mică în grupul cu dydrogesteron decât în grupul netratat (17,5% vs. 25%; P<0,05).6 Majoritatea studiilor clinice citate au evidențiat o tendință de ameliorare a sarcinilor și de creștere a ratei nașterilor vii în grupul de tratament cu progestogeni, dar, din păcate, multe studii au avut un design slab și deficiențe metodice.7 Mai multe studii au arătat că îngrijirea de susținere la începutul sarcinii este asociată cu un efect benefic semnificativ asupra rezultatului sarcinii. Femeile cu pierderi de sarcină recurente, altfel inexplicabile, ar trebui să fie consiliate cu privire la potențialul unei sarcini reușite fără niciun tratament, cu excepția terapiei de susținere, cum ar fi acidul folic sau suplimentarea cu vitamine.7,8 Calea de administrare a progestogenului este în diverse formulări, dar în general se recomandă utilizarea exclusivă a progestogenului fără niciun efect (anti) androgenic sau (anti) estrogenic. Suplimentarea cu progestogeni este disponibilă sub formă de supozitoare vaginale (0,4 g/zi, de preferință seara, deoarece progesteronul natural poate provoca oboseală), injecție intramusculară (250 mg de hidroxiprogesteron săptămânal) sau administrare orală (de exemplu, 10 mg de dydrogesteron, izomerul stereo al progesteronului natural.9

Suplimentarea cu progesteron în urma tehnologiei de reproducere asistată

Utilizarea suplimentării cu progesteron în ciclurile ART este mai clară.10 Durata suplimentării cu progesteron în urma tehnologiei de reproducere (ART) a fost studiată într-un studiu de cohortă retrospectiv. Un grup a beneficiat de suplimentarea cu progesteron pe parcursul primului trimestru de sarcină (protocolul primului trimestru) până la 12 săptămâni, iar în cel de-al doilea grup s-a întrerupt administrarea de progesteron după un test beta hCG pozitiv la 2 săptămâni după prelevare (protocolul luteal). O rată similară de sarcini clinice a avut loc la 7 săptămâni (81,8% protocolul luteal vs. 85,8% protocolul din primul trimestru) și pentru rata nașterilor vii (76,8% protocolul luteal vs. 75,0% protocolul din primul trimestru). A existat o tendință spre o rată mai mare de pierdere a sarcinii după 7 săptămâni în grupul de protocol din primul trimestru a avut loc (15,5% vs. 4,4%), ceea ce indică faptul că suplimentarea cu progesteron în primul trimestru poate sprijini sarcina timpurie până la 7 săptămâni prin întârzierea avortului spontan, dar nu îmbunătățește ratele de nașteri vii. Există studii randomizate care susțin utilizarea de rutină a suportului luteal în ciclurile ART care utilizează agoniști sau antagoniști de GnRH. Cincizeci și nouă de studii au fost incluse într-o analiză pentru a evalua susținerea fazei luteale cu hCG în comparație cu placebo sau cu niciun tratament, în ceea ce privește creșterea ratelor de sarcină în curs. Susținerea fazei luteale cu hCG sau progesteron după reproducerea asistată are ca rezultat o rată crescută de sarcină. HCG nu oferă rezultate mai bune decât progesteronul și este asociat cu un risc mai mare de OHSS atunci când este utilizat cu GnRHa. Calea optimă de administrare a progesteronului nu a fost încă stabilită.11 O analiză a arătat un efect semnificativ în favoarea progesteronului pentru susținerea fazei luteale, favorizând progesteronul sintetic în detrimentul progesteronului micronizat.12

Prevenirea nașterilor premature recurente prin 17 alfa-hidroxiprogesteron caproat

Nașterile premature trebuie anticipate și prevenite pentru a diminua morbiditatea și mortalitatea perinatală. Acele femei care au avut o naștere prematură spontană mai devreme prezintă un risc mult mai mare de naștere prematură la sarcinile ulterioare. Rezultatele mai multor studii de mică amploare au sugerat că 17 alfa-hidroxiprogesteron caproat (17P) poate reduce riscul de naștere prematură. A fost realizat un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, la care au participat gravide cu antecedente documentate de naștere prematură spontană.13 Au fost luate în total 19 centre clinice pentru studiu și au fost incluse gravide cu vârsta cuprinsă între 16 și 20 de săptămâni de gestație, care au fost repartizate în mod aleatoriu de către un centru de date central, într-un raport de 2:1, pentru a primi fie injecții săptămânale de 250 mg de 17P, fie injecții săptămânale cu un placebo din ulei inert; injecțiile au fost continuate până la naștere sau până la 36 de săptămâni de gestație. Tratamentul cu 17P a redus semnificativ riscul de naștere la mai puțin de 37 de săptămâni de gestație, care a fost de 36,3 la sută în grupul cu progesteron față de 54,9 la sută în grupul placebo; riscul relativ, nașterea la mai puțin de 35 de săptămâni de gestație a fost de 20,6 la sută față de 30,7 la sută; iar nașterea la mai puțin de 32 de săptămâni de gestație a fost de 11,4 la sută față de 19,6 la sută. Incidența enterocolitei necrozante, a hemoragiei intraventriculare la nou-născuții de la femeile tratate cu 17P au avut rate semnificativ mai mici de și nevoie de oxigen suplimentar. Prin urmare, studiul a concluzionat că injecțiile săptămânale de 17P au dus la o reducere substanțială a ratei de naștere prematură recurentă în rândul femeilor care prezentau un risc deosebit de ridicat de naștere prematură și au redus probabilitatea apariției mai multor complicații la nou-născuții lor. Un studiu randomizat dublu-orb controlat cu placebo a raportat o rată mai mică a nașterilor premature în cazul utilizării fie a 17 alfa-hidroxiprogesteron caproat (17P) intramuscular, fie a supozitoarelor intravaginale de progesteron micronizat la femeile cu risc de naștere prematură.14 Timpul de înjumătățire al 17P a fost estimat la aproximativ 7,8 zile. Calea de administrare joacă un rol important în profilul de siguranță și eficacitate al medicamentului. Progesteronul oral nu a fost utilizat pentru prevenirea travaliului prematur din cauza metabolismului hepatic de primă trecere, existând o lipsă de date privind eficacitatea, un profil ridicat de efecte secundare și din cauza variabilității extreme a concentrațiilor plasmatice. Administrarea vaginală a progesteronului evită metabolismul hepatic de primă trecere și este asociată cu o absorbție rapidă, o biodisponibilitate ridicată și efecte locale endometriale.15 Calea vaginală nu oferă durere locală și puține efecte secundare, este asociată cu concentrații sanguine variabile.16 Pentru a studia eficacitatea progesteronului pentru terapia tocolitică de întreținere după amenințarea de travaliu prematur a fost realizat un studiu controlat randomizat.17 Studiul a fost efectuat pe 70 de femei care au prezentat simptome de amenințare de travaliu prematur, care după oprirea activității uterine au fost apoi randomizate la terapie cu progesteron sau fără tratament, iar scopul acestui studiu a fost de a determina dacă suplimentarea progesteronului vaginal după inhibarea travaliului prematur este asociată cu o creștere a perioadei de latență și o scădere a recurenței travaliului prematur. Grupul de tratament a primit supozitoare de progesteron (400 mg) zilnic până la naștere, iar grupul de control nu a primit niciun tratament. Studiul a concluzionat că utilizarea supozitorului vaginal de progesteron după tocoliza parenterală reușită s-a asociat cu o latență mai mare înainte de naștere, dar nu a reușit să reducă incidența readmisiei pentru travaliu prematur. Suplimentarea cu dydrogesteron la femeile cu amenințare de naștere prematură a avut impact asupra profilului citokinelor, profilului hormonal și factorului de blocare indus de progesteron.18

Un studiu pe optzeci și trei de femei cu simptome de amenințare de naștere prematură au fost randomizate fie în grupuri de studiu care au primit tratament tocolitic combinat cu progesteron natural micronizat intravaginal (200 mg zilnic), fie într-un grup de control care a primit doar tocoliză. Tratamentul cu progesteron natural micronizat a dus la o perioadă de latență prelungită de 32,1±17,8 față de 21,2±16,3 zile în grupul de control și la greutăți la naștere mai mari de 2 982,8±697,8 g față de 2 585,3±746,6 g.19

Suplimentarea cu estradiol în timpul fazei luteale a ciclurilor de fertilizare in vitro

Un studiu prospectiv randomizat a fost realizat pentru a găsi doza optimă de estradiol (E2) pentru susținerea fazei luteale prin adăugarea unor doze diferite de E2 la susținerea fazei luteale cu progesteron (P) la pacientele supuse unor tratamente de fertilizare in vitro (FIV) cu agonist GnRH de lungă durată.20 Două sute optzeci și cinci de femei supuse unui tratament de FIV cu un protocol lung cu agonist GnRH au fost randomizate prospectiv în trei grupuri. Grupul 1 (n = 95) a primit P și 2 mg E2, grupul 2 (n = 95) a primit P și 4 mg E2 și grupul 3 (n = 95) a primit P și 6 mg E2 ca suport pentru faza luteală. Rezultatul principal a fost rata de sarcină clinică (PR). Variabilele secundare de interes au fost rata de implantare (IR), rata de avort spontan și PR multiple. PR clinic a fost de 31,6%, 40% și, respectiv, 32% în grupurile 1, 2 și 3, iar diferențele dintre grupuri nu au fost semnificative din punct de vedere statistic. Cu toate acestea, rata de avort spontan a fost semnificativ mai mică în grupul 2 (2,6%) decât în grupul 1 (20%), dar nu a fost semnificativ mai mică decât în grupul 3 (9,6%). Studiul a concluzionat că, în faza luteală, adăugarea a 2, 4 sau 6 mg de E2 oral la P nu creează nicio diferență statistică în ceea ce privește ratele de sarcină. Cu toate acestea, s-a constatat o rată de avort spontan semnificativ mai mare atunci când s-a utilizat 2 mg E2. Prin urmare, în sprijinul fazei luteale, 4 mg de estradiol oral în plus față de progesteron poate fi luat în considerare pentru a reduce rata de avort spontan. Sunt necesare în continuare mai multe cercetări privind identificarea grupului de risc, vârsta gestațională optimă la inițiere, modul de administrare, doza de progesteron și siguranța pe termen lung.

Tulburări tiroidiene

Acest lucru are un mare impact asupra fertilității. Globulina de legare a hormonilor sexuali (SHBG) este alterată în cazul hipertiroidismului și hipotiroidismului. De asemenea, se modifică nivelurile serice ale prolactinei, hormonului de eliberare a gonadotropinei și steroizilor sexuali. Poate avea, de asemenea, un efect direct asupra ovocitelor, deoarece se știe că pe ovocitele umane și de șoarece se găsesc situsuri de legare specifice pentru tiroxină. Există, de asemenea, o asociere între disfuncția tiroidiană la femei și morbiditatea și rezultatul în timpul sarcinii. La bărbați, hipertiroidismul determină o reducere a motilității spermatozoizilor. Numărul de spermatozoizi anormali din punct de vedere morfologic este crescut de hipotiroidism. S-a constatat că, atunci când se restabilește eutiroidismul, ambele anomalii se ameliorează sau se normalizează. La femei, alterările fertilității cauzate de tulburările tiroidiene sunt mai complexe. Hiper- și hipotiroidismul sunt principalele afecțiuni tiroidiene care au un efect negativ asupra reproducerii feminine și provoacă tulburări menstruale – în principal hipomenoree și polimenoree în hipertiroidism și oligomenoree în hipotiroidism. Toți factorii pot fi legați de alterările din calea metabolică. Nivelurile adecvate de hormoni tiroidieni circulanți sunt de importanță primordială pentru funcția reproductivă normală.21

Hiperstimularea ovariană controlată duce la creșteri ale estradiolului, care, la rândul său, poate avea un efect negativ asupra hormonilor tiroidieni și TSH. Hiperstimularea ovariană poate deveni severă atunci când este prezentă boala tiroidiană autoimună, în funcție de anomaliile tiroidiene preexistente. Boala tiroidiană autoimună este prezentă la 5-20% dintre femeile gravide neselectate. Hipotiroxinemia izolată a fost descrisă în aproximativ 2% dintre sarcini, fără creșterea TSH-ului seric și în absența autoanticorpilor tiroidieni. Există o asociere de rate crescute de avort spontan, naștere prematură și/sau greutate mică la naștere, suferință fetală în travaliu și, probabil, hipertensiune indusă de gestație și dezlipire de placentă în cazul hipotiroidismului manifest. Toate medicamentele antitiroidiene traversează placenta și pot afecta potențial funcția tiroidiană a fătului.22

Tulburările tiroidiene sunt frecvente la femei în timpul sarcinii. Dacă sunt lăsate netratate, atât hipotiroidismul, cât și hipertiroidismul sunt asociate cu efecte adverse asupra sarcinii și rezultatelor fetale. Este important să identificăm corect aceste tulburări și să le tratăm în mod corespunzător pentru a preveni complicațiile legate de sarcină. Tratamentul indicat este levotiroxina pentru hipotiroidism, iar tioamidele sunt tratamentul de elecție pentru hipertiroidism; tiroidectomia poate fi indicată în anumite cazuri.23,24 Revizuirea Cochrane a trei RCT-uri care au implicat 314 femei a arătat că într-un studiu efectuat la 115 femei, terapia cu levotiroxină pentru a trata femeile gravide eutiroide cu anticorpi de peroxidază tiroidiană nu s-a dovedit a reduce preeclampsia, dar a redus semnificativ nașterea prematură cu 72%. Un studiu efectuat pe 30 de femei hipotiroidiene a comparat dozele de levotiroxină, dar a raportat doar rezultatele biochimice. Un studiu efectuat pe 169 de femei a comparat oligoelementul selenometionină (seleniu) cu placebo și nu au fost observate diferențe semnificative nici pentru preeclampsie, nici pentru nașterea prematură. Niciunul dintre cele trei studii nu a raportat întârzieri în dezvoltarea neurologică a copiilor25

.