Obezitatea duce la hipertensiune arterială și la creșterea riscului cardiovascular.1,2 Sistemul renină-angiotensină-aldosteron (RAAS) a fost implicat de mai mulți autori.3 La om, la subiecții obezi a fost raportată o creștere a activității angiotensinogenului (AGT), reninei, aldosteronului și a enzimei de conversie a angiotensinei (ACE) circulante.4-10 Mai mult, a fost descrisă o expresie crescută a genei RAAS în țesutul adipos, în special în modelele de obezitate la rozătoare.3,11-15 Legătura dintre expresia genei AGT din țesutul adipos și tensiunea arterială a fost recent documentată în 2 modele de șoareci. Expresia țintită a AGT în adipocite la șoarecii de tip sălbatic și la șoarecii AGT knock-out a crescut nivelul AGT circulant și tensiunea arterială.16 Expresia țintită a 11β-hidroxisteroid dehidrogenazei-1 în adipocite a crescut tensiunea arterială, AGT plasmatică și expresia genei AGT din țesutul adipos la șoarecii cu un fond genetic de tip sălbatic.17,18 Relația dintre tensiunea arterială și RAAS la oamenii obezi provine în principal din studii observaționale și nu din studii de intervenție. Influența pierderii în greutate asupra activității RAAS, în special asupra nivelurilor plasmatice de AGT și a RAAS din țesutul adipos, nu a fost explorată.
Metode
Comitetul de revizuire instituțională a aprobat ambele studii; toți voluntarii și-au dat consimțământul informat în scris. Treizeci și opt de femei albe la menopauză au participat la studiul transversal, 30 de femei la menopauză au început protocolul de reducere a greutății, iar 17 au atins obiectivul de reducere a greutății corporale cu 5%. Niciuna nu avea diabet zaharat, boală hepatică, insuficiență cardiacă congestivă, boală coronariană sau microalbuminurie. Terapia de substituție hormonală a fost întreruptă cu 4 săptămâni și toate celelalte medicamente cu 7 zile înainte de studii. Nu a fost permisă nicio medicație concomitentă în timpul pierderii în greutate. Am luat precauția ca niciun subiect să nu piardă >1 kg în greutate în cele 3 luni înainte de ambele protocoale. Măsurătorile antropometrice și probele de sânge la post au fost obținute la ora 9:00 a.m. Probele de țesut adipos subcutanat abdominal au fost prelevate prin biopsie cu acul din regiunea periombilicală. 13 S-a folosit dimensiunea adecvată a manșetei pentru măsurarea ambulatorie a tensiunii arteriale pe 24 de ore (SPACELABS 90207). A fost calculat indicele de evaluare a modelului homeostatic (HOMA) al rezistenței la insulină.13 În cadrul studiului de scădere în greutate, consultarea dietetică pentru reducerea aportului energetic cu 600 kcal/d și exercițiile de gimnastică în apă au fost începute a doua zi după evaluările clinice. Biopsiile de țesut adipos și măsurătorile clinice au fost repetate după ce s-a obținut o pierdere în greutate corporală de 5%. S-au ținut jurnale de nutriție pe patru zile. Urina a fost colectată timp de 24 de ore la începutul și la sfârșitul studiului de pierdere în greutate, în paralel cu măsurarea ambulatorie a tensiunii arteriale.
Am izolat și procesat ARNm pentru reacția în lanț a polimerazei în timp real (tehnologia TaqMan de la PE Biosystems, Weiterstadt, Germania), așa cum a fost descris în detaliu anterior.13 Metoda curbei standard a fost utilizată pentru genele țintă (AGT, renină, renină-receptor, ACE, receptor de tip 1 al angiotensinei II) și pentru gena de control intern (gliceraldehidă-3-fosfat dehidrogenază umană, GAPDH) în probe de ARN identice. Expresia genelor țintă a fost normalizată prin expresia GAPDH în fiecare probă și este dată în unități arbitrare. Expresia genei receptorului reninei în adipocite umane izolate a fost detectată de grupul nostru (datele nu sunt prezentate) și nu a fost raportată anterior. Secvențele utilizate pentru reacția de polimerizare în lanț a polimerazei în timp real au fost: amorsă înainte, 5′CCAGGACTCTCGCAGTGGGTAA3′; amorsă inversă, 5′CACTCCCTTCTCACCATCACCATCAT3′; sondă marcată fluorescent, 6-FAM-5′TGTTGTTTCATCGTCCTCGGGCTACCG3′-TAMRA. Coeficienții de variație între teste au fost de 1,8 % pentru GAPDH, 6,7 % pentru AGT, 6,4 % pentru renină, 3,1 % pentru receptorul reninei, 6,6 % pentru ACE și 6,8 % pentru receptorul AT1.
Eșantioanele de plasmă și de ser la dietă au fost recoltate după 30 de minute de repaus în poziție decubit dorsal. AGT plasmatică a fost determinată prin radioimunodozare după scindarea în Ang I de către renina umană adăugată exogen, așa cum a fost descrisă.19 Ang II serică a fost măsurată prin imunodozare enzimatică după extracția cu etanol rece ca gheața, utilizând kitul Ang II EIA (Bachem, Germania).20 Activitatea ACE în ser a fost determinată printr-un test calorimetric (Sigma Diagnostics, Deisenhofen, Germania). Concentrația plasmatică de renină și prorenină activată a fost determinată printr-un test imunochimiluminometric (Nichols Institute Diagnostics, Advantage Direct Renin Assay, San Clemente, California). Aldosteronul seric a fost determinat printr-un radioimunodozator în fază solidă (DPC Biermann, Bad Nauheim, Germania). Coeficienții de variație între teste au fost de 3,4% pentru AGT, 17% pentru Ang II, 7,2% pentru activitatea ACE, 6,1% pentru renină și 5,6% pentru aldosteron.
Datele au fost analizate prin SPSS 11.5.1 (SPSS Inc, Chicago, Ill). Toate variabilele (medie±SD) au fost distribuite normal. Testul Student t a fost utilizat pentru comparațiile între grupuri. Un test t de eșantionare împerecheat a fost utilizat pentru datele inițiale și pentru datele privind pierderea în greutate. Coeficientul de corelație Pearson a descris relațiile dintre variabile. Rezultatele au fost considerate semnificative din punct de vedere statistic la P<0,05.
Rezultate
Tabelul 1 prezintă variabilele clinice de la cele 38 de femei care au participat la studiul transversal. Nivelurile de glucoză, insulină și indicele HOMA de rezistență la insulină la post au fost crescute la subiecții obezi, dar nu au fost în intervalul diabetic. Tensiunea arterială ambulatorie și lipidele din sânge au fost similare; niveluri ușor crescute ale colesterolului total și ale colesterolului lipoproteic cu densitate scăzută au fost găsite în ambele grupuri. În ceea ce privește RAAS sistemic, s-au constatat niveluri crescute pentru AGT, renină, aldosteron și activitatea ACE la subiecții obezi (figura 1). În țesutul adipos, s-a constatat o scădere a expresiei pentru gena AGT la subiecții obezi, în timp ce expresia celorlalte gene nu a fost diferită între femeile slabe și cele obeze (figura 2).
| Variabilă | Slăbiciune | Obezitate | |
|---|---|---|---|
| Compararea grupurilor prin testul Student t pentru eșantioane independente. | |||
| ABPM indică măsurarea ambulatorie a tensiunii arteriale; IMC, indicele de masă corporală; HDL, lipoproteine cu densitate mare; HOMA, evaluarea modelului homeostatic al rezistenței la insulină; LDL, lipoproteine cu densitate mică. | |||
| *P<0,05 față de slab. | |||
| N | 19 | 19 | |
| Vârsta, y | 56±3 | 58±4 | |
| BMI, kg/m2 | 23.5±1.9 | 37.6±3.7* | |
| Circumferința taliei, cm | 76±6 | 106±7* | |
| ABPMsistolă diurnă, mm Hg | 132±20 | 139±11 | |
| ABPMdiastolică diurnă, mm Hg | 81±12 | 82±8 | |
| Frecvența cardiacă medie zilnică, min-1 | 82±10 | 83±10 | |
| Colesterolul total, mmol/L | 5.4±0,9 | 5,6±0,7 | |
| Colesterolul HDL, mmol/L | 1.4±0,4 | 1,3±0,3 | |
| LDL colesterol, mmol/L | 3,5±0,8 | 3,8±0,8 | 3,8±0.9 |
| Trigliceride, mmol/L | 1,0±0,4 | 1,3±0,6 | |
| Glucoză, mmol/L | 5.0±0,3 | 5,5±0,6* | |
| Insulină, μU/L | 2,8±1,6 | 7,7±4.1* | |
| Indexul HOMA | 0,7±0,4 | 2,0±1,0* | |
Figura 1. Comparația sistemului renină-angiotensină-aldosteron circulant între 19 femei slabe și 19 femei obeze la postmenopauză. Datele sunt prezentate ca medie±SD. Compararea grupurilor prin testul Student t pentru eșantioane independente. *P<0.05.
Figure 2. Comparația expresiei în țesutul adipos a genelor sistemului renină-angiotensină între 19 femei slabe și 19 femei obeze la postmenopauză. Datele sunt prezentate ca medie±SD. Compararea grupurilor prin testul Student t pentru eșantioane independente. *P<0.05. AT1R indică receptorul de tip 1 al angiotensinei II; REN, renină; RENR, receptor al reninei.
Pierderea în greutate de 5% în 16 săptămâni a fost obținută de 17 din 30 de femei. Aceste femei aveau vârsta de 59±7 ani și au pierdut 5,6±1,0% din greutatea corporală pe parcursul a 13±2 săptămâni. Tabelul 2 rezumă modificările variabilelor clinice, ale compoziției dietei și ale excreției de electroliți odată cu reducerea greutății. Aceste date demonstrează că femeile obeze din studiile transversale și din cele de pierdere în greutate au fost similare, permițând un studiu sistematic al RAAS în obezitate și pierderea în greutate. Pe lângă variabilele antropometrice, au fost observate modificări în măsurarea tensiunii arteriale sistolice zilnice medii ambulatorii, a insulinei la post și în indicele HOMA. Scăderea în greutate a fost obținută printr-o reducere a consumului total de alimente; nu au fost observate schimbări majore în compoziția alimentară. Consumul și excreția de sodiu și potasiu nu au scăzut semnificativ la sfârșitul studiului.
| Variabilă | Baseline | Pierdere în greutate | |
|---|---|---|---|
| Comparare între grupuri prin testul t pentru eșantioane împerecheate. | |||
| Șapte femei aflate la postmenopauză (cu vârsta de 59±7 ani) au pierdut 5,6±1,0% din greutatea corporală pe parcursul a 13±2 săptămâni. | |||
| *P<0,05 față de valoarea inițială. | |||
| BMI, kg/m2 | 33,1±4,6 | 31,2±4.3* | |
| Circumferința taliei, cm | 101±11 | 97±11* | |
| ABPMsistolică diurnă, mm Hg | 138±12 | 131±10* | |
| ABPMdiastolică diurnă, mm Hg | 82±6 | 80±5 | |
| Frecvența cardiacă medie zilnică, min-1 | 82±10 | 80±10 | |
| Colesterolul total, mmol/L | 5.7±1,0 | 5,5±1,1 | |
| Colesterolul HDL, mmol/L | 1,7±0,4 | 1,6±0,4 | 1,6±0.4 |
| LDL colesterol, mmol/L | 3,5±0,9 | 3,3±1,0 | |
| Trigliceride, mmol/L | 1.2±0,5 | 1,3±0,6 | |
| Glucoză, mmol/L | 5,7±0,8 | 5,7±0,8 | 5,7±0.8 |
| Insulină, μU/L | 4,8±3,3 | 3,9±2,5* | |
| Indexul HOMA | 1,2±0,9 | 1,0±0,9 | 1,0±0.7* |
| Aport caloric, kcal/d | 2164±699 | 1423±421* | |
| Conținut de grăsimi, % | 37±9 | 33±6 | |
| Conținut de carbohidrați, % | 47±9 | 47±8 | |
| Conținut de proteine, % | 16±3 | 20±5* | |
| Aport de sodiu, mmol/24 h | 109±39 | 96±30 | |
| Aportul de potasiu, mmol/24 h | 83±29 | 73±23 | |
| Excreția de sodiu, mmol/24 h | 105±59 | 96±51 | |
| Excreție de potasiu, mmol/24 h | 49±25 | 47±22 | |
S-au constatat niveluri reduse pentru AGT, renină, aldosteron și ACE circulante după pierderea în greutate (figura 3). În țesutul adipos, s-a constatat o scădere a expresiei pentru AGT (figura 4). Diferențele dintre valorile medii inițiale și cele ale pierderii în greutate nu au fost reflectate de relațiile dintre gradul de pierdere în greutate și gradul de reducere a expresiei AGT, AGT circulant, renină, aldosteron sau ACE (coeficientul de corelație Pearson, datele nu sunt prezentate). Cu toate acestea, pierderea în greutate este nespecifică, în timp ce o scădere a circumferinței taliei este un surogat valoros pentru pierderea de țesut adipos visceral. Am constatat o corelație foarte semnificativă între scăderea nivelurilor plasmatice de AGT și circumferința taliei, care a fost independentă de reducerea greutății corporale sau a indicelui de masă corporală (IMC) (r = 0,71; P = 0,004; după corecția pentru pierderea în greutate și reducerea IMC; Figura 5). Mai mult, scăderea AGT circulant a fost puternic corelată cu scăderea expresiei genei AGT în țesutul adipos (Figura 5). Reducerea tensiunii arteriale sistolice a fost corelată atât cu AGT plasmatică (r = 0,61; P = 0,006), cât și cu expresia genei AGT în țesutul adipos (r = 0,51; P<0,05).
Figura 3. Sistemul renină-angiotensină-aldosteron circulant înainte și după o pierdere în greutate de 5% la 17 femei obeze la postmenopauză. Datele sunt prezentate ca medie±SD. Compararea grupurilor prin testul t pentru eșantioane împerecheate. *P<0.05.
Figure 4. Expresia în țesutul adipos a genelor sistemului renină-angiotensină înainte și după pierderea în greutate de 5% la 17 femei obeze la postmenopauză. Datele sunt prezentate ca medie±SD. Compararea grupurilor prin testul t pentru eșantioane împerecheate. *P<0.05.
Figure 5. Relația dintre reducerea circumferinței taliei sau a expresiei AGT în țesutul adipos și scăderea nivelurilor plasmatice ale AGT la 17 femei aflate la postmenopauză în studiul de pierdere în greutate; sunt date intervale confidențiale de 95% pentru analiza de regresie.
Discuție
Nivelurile mai ridicate ale activității AGT, reninei, aldosteronului și ACE la femeile obeze comparativ cu femeile slabe la menopauză sugerează că RAAS a fost activat la subiecții noștri obezi. Această activare a fost redusă prin reducerea greutății corporale cu 5%, care a fost însoțită de o scădere cu 7 mm Hg a tensiunii arteriale sistolice ambulatorii de 24 de ore. În țesutul adipos, expresia genei AGT a fost diminuată la femeile obeze și a scăzut și mai mult odată cu scăderea în greutate. În afară de faptul că erau obeze, toate femeile erau sănătoase, cu niveluri de colesterol ușor crescute. Niciuna nu prezenta semne și simptome de afectare a organelor terminale asociate obezității.
Nivelurile plasmatice crescute de AGT circulant în obezitate au mai fost descrise anterior.4-7,21 Noi am confirmat această constatare și demonstrăm pentru prima dată, după cunoștințele noastre, că nivelurile plasmatice crescute de AGT la subiecții obezi pot fi reduse prin pierderea în greutate cu 5%, aproape de nivelurile la subiecții slabi. Mai mult, scăderea circumferinței taliei, un surogat pentru reducerea masei de grăsime corporală, a fost un predictor mai bun al scăderii nivelurilor plasmatice de AGT decât pierderea în greutate în sine. Această constatare duce direct la întrebarea dacă secreția adipoasă de AGT este implicată în determinarea nivelurilor plasmatice de AGT, așa cum au sugerat studiile pe animale.16,22 Această întrebare este dificil de studiat la om. Microdializa nu poate fi utilizată din cauza dimensiunii moleculare a AGT și nu au fost niciodată măsurate diferențele arteriovenoase de AGT pe depozitele de țesut adipos. Studierea expresiei genetice a AGT a dat în schimb rezultate contradictorii.
Noi am constatat o expresie scăzută a AGT în țesutul adipos subcutanat al subiecților obezi, confirmând rezultatele noastre anterioare.13 Nivelurile scăzute sau neschimbate ale expresiei AGT în țesutul adipos al subiecților obezi sau hipertensivi au fost, de asemenea, publicate de alții.14,15,23 Mai mult, secreția AGT din adipocitele subcutanate izolate nu a fost diferită între donatorii slabi și cei obezi.24 Doar un singur grup a raportat o expresie crescută a genei AGT în țesutul adipos subcutanat și visceral odată cu creșterea IMC sau a circumferinței taliei.11,12 În contrast clar cu datele de la animale,16-18,22,25-27 majoritatea studiilor la om nu au susținut o expresie crescută a AGT din țesutul adipos în obezitate. Scăderea expresiei AGT a țesutului adipos după pierderea în greutate nu a fost raportată anterior. Deși secreția de AGT din adipocite este bine documentată, nu putem exclude posibilitatea ca alte tipuri de celule decât adipocitele (de exemplu, celulele endoteliale, limfocitele, monocitele/macrofagele) să contribuie la scăderea formării de AGT în țesutul adipos. Mai mult, nu putem exclude posibilitatea ca secreția de AGT din ficat să scadă odată cu scăderea în greutate în studiul nostru. Cu toate acestea, datele de la animale sugerează cu tărie că secreția de AGT din ficat nu este influențată de obezitate sau de pierderea în greutate.22,27
Dacă adipocitele contribuie la nivelurile de AGT circulant la om, atunci creșterea masei țesutului adipos în sine ar fi suficientă pentru a crește nivelurile plasmatice de AGT la obezi. Creșterea expresiei AGT la nivelul adipocitelor nu este o cerință necesară. Scăderea expresiei AGT în celulele adipoase în timpul perioadei de pierdere în greutate, împreună cu scăderea masei țesutului adipos, ar putea contribui la scăderea AGT plasmatice odată cu pierderea în greutate. În studiul nostru s-a constatat o relație puternică între scăderea expresiei AGT din țesutul adipos și nivelurile de AGT circulant. Astfel, propunem o buclă de feedback negativ care controlează expresia AGT adipocitare în situația creșterii nivelurilor plasmatice de AGT la persoanele obeze. Pierderea în greutate poate adăuga un mecanism de reglementare care reduce și mai mult expresia AGT în țesutul adipos. Scăderea nivelurilor plasmatice de AGT poate favoriza apoi scăderea tensiunii arteriale. Acest model se bazează pe ipoteza că AGT din țesutul adipos intră în circulația sistemică. La șoareci, această stare de fapt este cazul.16
Mecanismele care pot controla expresia AGT la obezi și reduce expresia AGT în timpul pierderii în greutate nu sunt cunoscute. Nu au fost identificați regulatori hormonali convingători ai genei AGT în adipocitele umane sau animale.3 Mai multe studii au sugerat importanța genotipurilor AGT pentru relația greutate corporală – tensiune arterială.28-31 Nu se cunoaște modul în care aceste variante (AGT-6, AGT-20, AGT174, AGT235) ar putea controla expresia AGT și nivelurile plasmatice ale AGT. În plus, s-au obținut rezultate negative și pentru genotipul AGT235 și fenotipurile obeze.5,32 Secreția de AGT din adipocite umane izolate nu a fost influențată de genotipul AGT235.24 În ceea ce privește pierderea în greutate, genotipurile AGT-6 au fost asociate cu reducerea tensiunii arteriale, dar nu și cu pierderea în greutate în sine.33
Datele noastre confirmă niveluri mai ridicate de renină și aldosteron la subiecții obezi.8-10,34 Nivelurile crescute de renină și aldosteron nu sunt neapărat așteptate, deoarece subiecții obezi prezintă de obicei retenție de sodiu și expansiune de volum.35 O hiperactivitate a sistemului nervos simpatic renal poate stimula eliberarea de renină la obezi.36 Activitatea nervoasă simpatică renală poate fi stimulată de leptină care ar putea reprezenta legătura dintre nivelurile crescute de renină și creșterea masei adipoase.37 Un derivat oxidat al acidului linoleic a fost un stimulator puternic al secreției de aldosteron într-un studiu anterior in vitro.38 Mai mult, mediile condiționate ale adipocitelor umane conțin substanțe biochimice care au crescut secreția de aldosteron in vitro independent de activarea potasiului sau a receptorilor AT1.39 Pierderea în greutate a scăzut nivelurile circulante de renină și aldosteron în studiul nostru, confirmând constatările anterioare.8,40,41 S-a demonstrat că nivelurile ridicate de renină prezic scăderea tensiunii arteriale indusă de pierderea în greutate,42 dar nu am observat o relație strânsă între reducerea reninei sau a aldosteronului și reducerea greutății sau a tensiunii arteriale în studiul nostru (datele nu sunt prezentate). Mecanismele care pot crește renina la obezi sunt reduse prin pierderea în greutate.43,44 Mecanismele care reduc aldosteronul circulant la subiecții cu greutate redusă sunt mai puțin clare, dar scăderea activității reninei în sine poate contribui, precum și posibila reducere a produselor adipocitare și a derivaților acizilor grași oxidați. Aportul de sodiu și potasiu nu s-a modificat în timpul perioadei de scădere în greutate și, prin urmare, este puțin probabil să fie implicat. Pierderea în greutate poate reduce renina și aldosteronul prin mecanisme diferite, deoarece nivelurile inițiale de renină și aldosteron au fost foarte corelate (r=0,75; P<0,01), dar nu și după nivelurile de pierdere în greutate.
Activitatea ACE mai mare în obezitate și scăderea activității ACE odată cu pierderea în greutate au fost descrise anterior.5,40 Genotipul DD al genei ACE poate prezice obezitatea abdominală și creșteri mai mari ale greutății corporale și ale tensiunii arteriale odată cu îmbătrânirea la bărbați.32 Mai mult, genotipul DD a influențat sensibilitatea tensiunii arteriale la pierderea în greutate, dar nu și cantitatea de pierdere în greutate în sine.45 Scăderea activității ACE cu pierderea în greutate, cu toate acestea, nu a fost strâns legată de reducerea tensiunii arteriale în studiul nostru (datele nu sunt prezentate). La șoarecii obezi, activitatea ACE renală a fost semnificativ crescută într-o manieră dependentă de receptorul endotelinei de tip A.46 Alte țesuturi nu au fost examinate în acest studiu.
În timp ce nivelurile circulante ale RAAS au fost crescute la subiecții obezi și reduse prin pierderea în greutate, expresia genei RAAS din țesutul adipos, cu excepția genei AGT, nu a fost influențată de obezitate sau de pierderea în greutate. Această constatare este în concordanță cu rezultatele anterioare.13-15 Dacă lipsa de reglare a genei RAAS în obezitate se transformă în producție locală de Ang II în țesutul adipos, putem specula că o formare și acțiune dereglementată a Ang II nu este de mare importanță pentru metabolismul perturbat al țesutului adipos în obezitate. Constatările care utilizează tehnica de microdializă în țesutul adipos coroborează această speculație.47 Datele de microdializă, precum și cele prezentate aici, au fost obținute în țesutul adipos subcutanat. Se știe că cel puțin expresia AGT este de cel puțin 2 ori mai mare în țesutul adipos visceral în comparație cu țesutul adipos subcutanat.3 Mai mult, mai multe complicații metabolice ale obezității sunt mai strâns legate de prezența unui țesut adipos visceral crescut decât de IMC în sine.48 Astfel, constatările noastre se limitează la un depozit de țesut adipos specific. Cu toate acestea, țesutul adipos subcutanat reprezintă ≈75% din masa totală de grăsime corporală. Modificările în reglarea genelor care codifică proteine secretate în țesutul adipos subcutanat sunt, prin urmare, susceptibile de a avea un impact important. În practica clinică, acumularea de țesut adipos visceral este determinată prin măsurarea circumferinței taliei. Relația strânsă dintre scăderea nivelurilor plasmatice de AGT și reducerea circumferinței taliei în studiul nostru susține ipoteza că țesutul adipos visceral reacționează similar cu țesutul adipos subcutanat în condițiile pierderii în greutate.
Perspective
Obezitatea este asociată cu niveluri crescute ale RAAS circulant (AGT, renină, aldosteron, ACE). Aceste niveluri crescute au fost diminuate semnificativ prin pierderea de 5% din greutatea corporală. Expresia AGT reglată în jos în țesutul adipos ca răspuns la pierderea în greutate susține ipoteza că nivelurile plasmatice de AGT sunt legate de expresia genei AGT în țesutul adipos. Mai mult, reducerile expresiei AGT în țesutul adipos și AGT circulant au fost corelate cu reducerea tensiunii arteriale sistolice. Aceste date sugerează că reducerea masei de grăsime corporală poate reduce activitatea RAAS în plasmă și în țesutul adipos, o constatare cu implicații terapeutice.
Proiectul German Human Genome Project (BMBF 01KW0011) a sprijinit acest studiu. Le mulțumim lui Iris Gottschalk, Gritt Stoffels și Anke Strauß pentru ajutorul lor cu voluntarii, precum și lui Henning Damm și Irene Strauss pentru ajutorul tehnic de specialitate.
Note de subsol
- 1 Wilson PW, D’Agostino RB, Sullivan L, Parise H, Kannel WB. Supraponderabilitatea și obezitatea ca factori determinanți ai riscului cardiovascular: experiența Framingham. Arch Intern Med. 2002; 162: 1867-1872.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 2 Mikhail N, Golub MS, Tuck ML. Obezitatea și hipertensiunea arterială. Prog Cardiovasc Dis. 1999; 42: 39-58. CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 3 Engeli S, Schling P, Gorzelniak K, Boschmann M, Janke J, Ailhaud G, Teboul M, Massiera F, Shrama AM. The adipose-tissue renin-angiotensin-aldosterone system: role in the metabolic syndrome? Int J Biochem Cell Biol. 2003; 35: 807-825. CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 4 Bloem LJ, Manatunga AK, Tewksbury DA, Pratt JH. Concentrația serică a angiotensinogenului și variantele genei angiotensinogenului la copiii albi și negri. J Clin Invest. 1995; 95: 948-953. CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 5 Cooper R, McFarlane Anderson N, Bennett FI, Wilks R, Puras A, Tewksbury D, Ward R, Forrester T. ACE, angiotensinogenul și obezitatea: o cale potențială care duce la hipertensiune arterială. J Hum Hypertens. 1997; 11: 107-111. CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 6 Cooper R, Forrester T, Ogunbiyi O, Muffinda J. Nivelurile de angiotensinogen și obezitatea în patru populații de culoare. Investigatorii ICSHIB. J Hypertens. 1998; 16: 571-575. CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 7 Umemura S, Nyui N, Tamura K. Hibi K, Yamaguchi S, Nakamura M, Ishigami T, Yabana M, Kihara M, Inoue S, Ishii M. Concentrațiile plasmatice de angiotensinogen la pacienții obezi. Am J Hypertens. 1997; 10: 629-633. CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 8 Goodfriend TL, Kelley DE, Goodpaster BH, Winters SJ. Obezitatea viscerală și rezistența la insulină sunt asociate cu nivelurile plasmatice de aldosteron la femei. Obes Res. 1999; 7: 355-362. CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 9 Licata G, Scaglione R, Ganguzza A, Corrao S, Donatelli M, Parrinelleo G, Dichiara MA, Merlino G, Cecala MG. Obezitatea centrală și hipertensiunea arterială: Relația dintre insulina serică la post, activitatea reninei plasmatice și tensiunea arterială diastolică la subiecții tineri obezi. Am J Hypertens. 1994; 7: 314-320. CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 10 Messerli FH, Christie B, DeCarvalho JG, Aristimuno GG, Suarez DH, Dreslinksi, Frohlich ED. Obezitatea și hipertensiunea esențială. Hemodinamica, volumul intravascular, excreția de sodiu și activitatea reninei plasmatice. Arch Intern Med. 1981; 141: 81-85. CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 11 Van Harmelen V, Elizalde M, Ariapart P, Bergstedt Lindqvist S, Reynisdottir S, Hoffstedt J, Lundkvist I, Brigman S, Arner P. Asocierea expresiei genei angiotensinogenului adipos uman cu distribuția grăsimii abdominale în obezitate. Int J Obes. 2000; 24: 673-678. CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 12 Van Harmelen V, Ariapart P, Hoffstedt J, Lundkvist I, Bringman S, Arner P. Expresia crescută a genei angiotensinogenului adipos în obezitatea umană. Obes Res. 2000; 8: 337-341. CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 13 Gorzelniak K, Engeli S, Janke J, Luft FC, Sharma AM. Reglarea hormonală a sistemului renină-angiotensină din țesutul adipos uman: relația cu obezitatea și hipertensiunea arterială. J Hypertens. 2002; 20: 965-973. CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 14 Faloia E, Gatti C, Camilloni MA, Mariniello B, Sardu C, Garrapa GG, Mantero F, Giacchetti G. Compararea sistemului renină-angiotensină din țesutul adipos circulant și local la subiecții obezi normotensivi și hipertensivi. J Endocrinol Invest. 2002; 25: 309-314. CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 15 Giacchetti G, Faloia E, Mariniello B, Sardu C, Gatti C, Camilloni MA, Guerrieri M, Mantero F. Supraexprimarea sistemului renină-angiotensină în țesutul adipos visceral uman la subiecții normali și supraponderali. Am J Hypertens. 2002; 15: 381-388. CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 16 Massiera F, Bloch-Faure M, Ceiler D, Murakami K, Fukamizu A, Gasc JM, Quignard-Boulange A, Negrel R, Ailhaud G, Seydoux J, Meneton P, Teboul M. Angiotensinogenul adipos este implicat în creșterea țesutului adipos și în reglarea tensiunii arteriale. FASEB J. 2001; 15: 2727-2729. CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 17 Masuzaki H, Yamamoto H, Kenyon CJ, Elmquist JK, Morton NM, Paterson JM, Shinyama H, Sharp MG, Fleming S, Mullins JJ, Seckl JR, Flier JS. Amplificarea transgenică a acțiunii glucocorticoidelor în țesutul adipos provoacă hipertensiune arterială la șoareci. J Clin Invest. 2003; 112: 83-90. CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 18 Tsai YS, Kim HJ, Takahashi N, Kim HS, Hagaman JR, Kim JK, Maeda N. Hipertensiune arterială și distribuție anormală a grăsimilor, dar nu și rezistență la insulină la șoarecii cu PPARγ P465L. J Clin Invest. 2004; 114: 240-249. CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 19 Bohlender J, Ménard J, Wagner J, Luft FC, Ganten D. Hipertensiune dependentă de renină umană la șobolani transgenici pentru angiotensinogen uman. Hipertensiune. 1996; 27: 535-540. CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 20 Schling P, Schäfer T. Human adipose tissue cells keep tight control on the angiotensin II levels in their vicinity. J Biol Chem. 2002; 277: 48066-48075.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 21 Schorr U, Blaschke K, Turan S, Distler A, Sharma AM. Relația dintre nivelurile de angiotensinogen, leptină și tensiune arterială la bărbații tineri normotensivi. J Hypertens. 1998; 16: 1475-1480. CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 22 Boustany CM, Bharadwaj K, Daugherty A, Brown DR, Randall DC, Cassis LA. Activarea sistemului renină-angiotensină sistemică și adipoasă la șobolani cu obezitate și hipertensiune indusă de dietă. Am J Physiol Regul Regul Integr Comp Physiol. 2004. Epub ahead of print.Google Scholar
- 23 Davis D, Liyou N, Lockwood D, Johnson A. Genotipul angiotensinogenului, proteina plasmatică și concentrația ARNm în hipertensiunea sistolică izolată. Clin Genet. 2002; 61: 363-368. CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 24 Prat-Larquemin L, Oppert JM, Clement, Hainault I, Basdevant A, Guy-Grand B, Quignard-Boulange A. Secreția de angiotensinogen adipos, tensiunea arterială și polimorfismul AGT M235T la pacienții obezi. Obes Res. 2004; 12: 556-561. CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 25 Hainault I, Nebout G, Turban S, Ardouin B, Ferre P, Quignard-Boulange A. Creșterea specifică a țesutului adipos în expresia și secreția angiotensinogenului la șobolanul Zucker obez (fa/fa). Am J Physiol. 2002; 282: E59-E66. CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 26 Rahmouni K, Mark AL, Haynes WG, Sigmund CD. Modularea specifică depotului adipos a expresiei genei angiotensinogenului în obezitatea indusă de dietă. Am J Physiol. 2004; 286: E891-E895.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 27 Frederich RCJ, Kahn BB, Peach MJ, Flier JS. Reglarea nutrițională specifică țesutului de angiotensinogen în țesutul adipos. Hipertensiune arterială. 1992; 19: 339-344.LinkGoogle Scholar
- 28 Hegele RA, Brunt JH, Connelly PW. Variația genetică pe cromozomul 1 asociată cu variația în distribuția grăsimii corporale la bărbați. Circulation. 1995; 92: 1089-1093. CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 29 Rankinen T, Gagnon J, Perusse L, Rice T, Leon AS, Skinner JS, Wilmore JH, Rao DC, Bouchard C. Grăsimea corporală, tensiunea arterială în repaus și de exercițiu și polimorfismul angiotensinogen M235T: studiul familiei de moștenire. Obes Res. 1999; 7: 423-430. CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 30 Ishigami T, Tamura K, Fujita T, Kobayashi I, Hibi K, Kihara M, Toya Y, Ochiai H, Umemura S. Polimorfismul genei angiotensinogenului în apropierea situsului de început al transcripției și tensiunea arterială: rolul unei tranziții de la T la C la intronul I. Hipertensiune. 1999; 34: 430-434. CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 31 Tiago AD, Samani NJ, Candy GP, Brooksbank R, Libhaber EN, Sareli P, Woodiwiss AJ, Norton GR. Varianta regiunii promotoare a regiunii promotoare a genei angiotensinogenului modifică relațiile dintre dimensiunea corporală și tensiunea arterială ambulatorie în hipertensiune arterială. Circulation. 2002; 106: 1483-1487. LinkGoogle Scholar
- 32 Strazzullo P, Iacone R, Iacoviello L, Russo O, Barba G, Russo P, Dórazio A, Barbato A, Cappuccio FP, Farinaro E, Siani A. Variația genetică în sistemul renină-angiotensină și adipozitatea abdominală la bărbați: Olivetti Prospective Heart Study. Ann Intern Med. 2003; 138: 17-23. CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 33 Hunt SC, Cook NR, Oberman A, Cutler JA, Hennekens CH, Allender PS, Walker WG, Whelton PL, Williams RR. Genotipul angiotensinogenului, reducerea sodiului, pierderea în greutate și prevenirea hipertensiunii: studii de prevenire a hipertensiunii, faza II. Hipertensiune arterială. 1998; 32: 393-401. CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 34 Egan BM, Stepniakowski K, Goodfriend TL. Renina și aldosteronul sunt mai mari și efectul hiperinsulinemic al restricției de sare este mai mare la subiecții cu gruparea factorilor de risc. Am J Hypertens. 1994; 7: 886-893. CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 35 Hall JE. Rinichiul, hipertensiunea și obezitatea. Hipertensiune arterială. 2003; 41: 625-633. LinkGoogle Scholar
- 36 Vaz M, Jennings G, Turner A, Cox H, Lambert G, Esler M. Activitatea nervoasă simpatică regională și consumul de oxigen la subiecții umani obezi normotensivi. Circulation. 1997; 96: 3423-3429. CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 37 Haynes WG, Morgan DA, Walsh SA, Mark AL, Sivitz WI. Activarea regională a nervului simpatic simpatic mediată de receptor prin leptină. J Clin Invest. 1997; 100: 270-278. CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 38 Goodfriend TL, Ball DL, Egan BM, Campbell WB, Nithipatikom K. Derivatul epoxi-keto al acidului linoleic stimulează secreția de aldosteron. Hipertensiune arterială. 2004; 43: 358-363. LinkGoogle Scholar
- 39 Ehrhart-Bornstein M, Lamounier-Zepter V, Schraven A, Langenbach J, Willenberg HS, Barthel A, Hauner H, McCann SM, Scherbaum WA, Bornstein SR. Adipocitele umane secretă factori de eliberare a mineralocorticoidelor. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003; 100: 14211-14216.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 40 Harp JB, Henry SA, DiGirolamo M. Pierderea în greutate prin dietă scade activitatea enzimei serice de conversie a angiotensinei la adulții obezi. Obes Res. 2002; 10: 985-990. CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 41 Tuck ML, Sowers J, Dornfeld L, Kledzik G, Maxwell M. Efectul reducerii greutății asupra tensiunii arteriale, activității reninei plasmatice și nivelului de aldosteron din plasmă la pacienții obezi. N Engl J Med. 1981; 304: 930-933. CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 42 Blaufox MD, Lee HB, Davis B, Oberman A, Wassertheil Smoller S, Langford H. Renina prezice răspunsul tensiunii arteriale diastolice la terapia non-farmacologică și farmacologică. JAMA. 1992; 267: 1221-1225. CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 43 Masuo K, Mikami H, Ogihara T, Tuck ML. Reducerea greutății și tratamentul farmacologic la hipertensivii obezi. Am J Hypertens. 2001; 14: 530-538. CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 44 Grassi G, Seravalle G, Colombo M, Bolla G, Cattaneo BM, Cavagnini F, Mancia G. Reducerea greutății corporale, traficul nervos simpatic și baroreflexul arterial la oamenii obezi normotensivi. Circulation. 1998; 97: 2037-2042. CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 45 Kostis JB, Wilson AC, Hooper WC, Harrison KW, Philipp CS, Appel LJ, Espeland MA, Folmar S, Johnson KC. Asocierea genotipului ACE DD cu sensibilitatea tensiunii arteriale la pierderea în greutate. Am Heart J. 2002; 144: 625-629. CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 46 Barton M, Carmona R, Morawietz H, d′Uscio LV, Goettsch W, Hillen H, Haudenschild CC, Krieger JE, Munter K, Lattmann T Lüscher TF, Shaw S. Obezitatea este asociată cu activarea specifică țesutului a enzimei renale de conversie a angiotensinei in vivo: dovezi pentru un rol de reglementare a endotelinei. Hipertensiune arterială. 2000; 35: 329-336. CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 47 Boschmann M, Jordan J, Adams, Christensen NJ, Tank J, Franke G, Stoffels M, Sharma AM, Luft FC, Klaus S. Răspunsul specific țesuturilor la angiotensina II interstițială la om. Hipertensiune. 2003; 41: 37-41. LinkGoogle Scholar
- 48 Kissebah AH, Krakower GR. Adipozitatea regională și morbiditatea. Physiol Rev. 1994; 74: 761-811. CrossrefMedlineGoogle Scholar
.