Monurol

FARMACOLOGIE CLINICĂ

Absorbție

Fosfomicina trometamina esterapid absorbită în urma administrării orale și transformată în acidul liber,fosfomicina. Biodisponibilitatea orală absolută în condiții de post este de 37%. după o singură doză de 3 grame de MONUROL, concentrația serică maximă (Cmax) medie (± 1 DS) obținută a fost de 26,1 (± 9,1) mcg/mL în decurs de 2 ore. Biodisponibilitatea orală a fosfomicinei este redusă la 30% în condiții de alimentație. În urma unei doze orale unice de 3 grame de MONUROL cu o masă bogată în grăsimi, Cmax medie obținută a fost de 17,6 (± 4,4) mcg/mL în decurs de 4 ore.

Cimetidina nu afecteazăfarmacocinetica fosfomicinei atunci când este coadministrată cu MONUROL.Metoclopramidul scade concentrațiile serice și excreția urinară de fosfomicină atunci când este coadministrată cu MONUROL. (Vezi secțiunea INTERACȚIUNI MEDICAMENTOASE.)

Distribuție

Volumul mediu de distribuție în stare staționară aparentă (Vss) este de 136,1 (±44,1) L în urma administrării orale de MONUROL. Fosfomicina nu este legată de proteinele plasmatice.

Fosfomicina se distribuie în rinichi, peretele vezicii urinare, prostată și vezicule seminale. În urma administrării unei doze de 50 mg/kg de fosfomicină la pacienții supuși unei intervenții chirurgicale urologice pentru carcinomul vezical, concentrația medie de fosfomicină în vezica urinară, prelevată la adiacentă față de situsul neoplazic, a fost de 18,0 mcg pe gram de țesut la 3 ore după administrarea dozei. S-a demonstrat că fosfomicina traversează bariera placentară la animale și la om.

Excreție

Fosfomicina este excretatăînchimbată atât în urină cât și în fecale. În urma administrării orale de MONUROL,clearance-ul corporal total mediu (CLTB) și clearance-ul renal mediu (CLR) al fosfomicinei au fost de 16,9 (± 3,5) L/oră și, respectiv, 6,3 (± 1,7) L/oră.Aproximativ 38% dintr-o doză de 3 grame de MONUROL se recuperează din urină, iar 18%se recuperează din fecale. În urma administrării intravenoase, CLTB medie și CLR medie a fosfomicinei au fost de 6,1 (± 1,0) L/oră și, respectiv, 5,5 (± 1,2) L/oră.

O concentrație medie de fosfomicină în urină de 706 (± 466) mcg/mL a fost atinsă în decurs de 2-4 ore după administrarea unei singure doze orale de 3 grame de MONUROL în condiții de post. Concentrația urinară medie de fosfomicină a fost de 10 mcg/mL în probele recoltate la 72-84 de oredupă o singură doză orală de MONUROL.

După o doză de 3 grame deMONUROL administrată cu o masă bogată în grăsimi, s-a atins o concentrație urinară medie de fosfomicină de 537 (± 252) mcg/mL în 6-8 ore. Deși rata de excreție urinară a fosfomicinei a fost redusă în condiții de alimentație, cantitatea cumulată de fosfomicină excretată în urină a fost aceeași, 1118 (±201) mg (alimentație) vs. 1140 mg (± 238) (post). Mai mult decât atât, concentrațiile urinaredecât sau mai mari de 100 mcg/mL au fost menținute pe aceeași durată, 26 de ore, ceea ce indică faptul că MONUROL poate fi administrat fără a ține cont de alimentație.

În urma administrării orale a MONUROL, timpul mediu de înjumătățire pentru eliminare (t½) este de 5.7 (± 2,8) ore.

Populații speciale

Populații geriatrice

Pe baza unor date limitate privind concentrațiile urinare de 24 de ore ale medicamentului, nu au fost observate diferențe înexcreția urinară de fosfomicină la subiecții vârstnici. Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici.

Gender

Nu există diferențe de gen în farmacocinetica fosfomicinei.

Insuficiență renală

La 5 pacienți anurici supuși hemodializei, t½ de fosfomicină în timpul hemodializei a fost de 40 de ore. La pacienți cu grade diferite de insuficiență renală (cu un nivel de creatinineclarități variind de la 54 ml/min la 7 ml/min), t½ al fosfomicinei a crescut de la 11 ore la 50 de ore. Procentul de fosfomicină recuperat în urină a scăzut de la 32% la 11%, ceea ce indică faptul că insuficiența renală scade semnificativ excreția fosfomicinei.

Microbiologie

Fosfomicina (componenta activă a fosfomicinei trometamina) are activitate in vitro împotriva unei game largi de microorganisme aerobe gram-pozitive și gram-negative care sunt asociate cu infecțiile necomplicate ale tractului urinar. Fosfomicina este bactericidă în urină la doze terapeutice. Acțiunea bactericidă a fosfomicinei se datorează inactivării de către aceasta a enzimei enolpiruvil transferaza, blocând astfel ireversibil condensarea uridindifosfatului-N-acetilglucozaminei cu p-enolpiruvatul, una dintre primele etape în sinteza peretelui celular bacterian. De asemenea, reduce aderența bacteriilor la celuleleuroepiteliale.

În general, nu există rezistență încrucișată între fosfomicină și alte clase de agenți antibacterieni, cum ar fi beta-lactamiile și aminoglicozidele.

Fosfomicina s-a dovedit a fi activă împotriva majorității tulpinilor următoarelor microorganisme, atât in vitro, cât șiîn infecții clinice, așa cum este descris în secțiunea INDICAȚII ȘI UTILIZARE:

Microorganisme gram-pozitive aerobe

Enterococcus faecalis

Microorganisme gram-negative aerobe

Escherichia coli

Sunt disponibile următoarele date in vitro, dar semnificația lor clinică este necunoscută.

Fosfomicina prezintă concentrații minime de inhibiție (CMI) in vitro de 64 mcg/mL sau mai puțin față de majoritatea (≥ 90%) tulpinilor următoarelor microorganisme; cu toate acestea, siguranța și eficacitatea fosfomicinei în tratarea infecțiilor clinice datorate acestor microorganisme nu au fost stabilite în studii clinice adecvate și bine controlate:

Microorganisme Gram-pozitive aerobe

Enterococcus faecium

Microorganisme Gram-pozitive aerobe

Enterocococcus faecium

Microorganisme Gram-pozitive aerobe.Microorganisme negative

Citrobacter diversus
Citrobacter freundii
Enterobacter aerogenes
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneuomoniae
Proteus mirabilis
Proteus vulgaris
Serratia marcescens

Testarea sensibilității

Tehnici de diluție

Se folosesc metode cantitative pentru a determina concentrațiile minime inhibitorii (CMI). Aceste CMI oferă o estimare a sensibilității bacteriilor la compușii antimicrobieni. O astfel de procedură standardizată utilizează o metodă standardizată de diluție în agar1 sau un echivalent cu concentrații standardizate de inocul și concentrații standardizate de pulbere de tromethamină de fosfomicină (în ceea ce privește conținutul de fosfomicină de bază) suplimentată cu 25 mcg/mL de glucoză-6-fosfat. METODELE DE DILUȚIE ÎN BULION NU TREBUIE UTILIZATE PENTRU A TESTA SENSIBILITATEA LA FOSFOMICINĂ. Valorile CMI obținute trebuie interpretate în conformitate cu următoarele criterii:

.

MIC (mcg/mL)	InterDreaptație
≤ 64	Susceptibil (S)
128	Intermediar (I)
≥ 256		Rezistent (R)

Un raport de „sensibil” indică faptul că agentul patogen este susceptibil de a fi inhibat de concentrațiile de obicei realizabile ale compusului antimicrobian din urină. Un raport „intermediar” indică faptul că rezultatul trebuie considerat echivoc ș i, în cazul în care microorganismul nu este pe deplin sensibil la medicamente alternative, fezabile din punct de vedere clinic, testul trebuie repetat. Această categorie oferă o zonă tampon care previne ca mici factori tehnici necontrolați să cauzeze discrepanțe majore în interpretare. Un raport de „rezistent” indică faptul că este puțin probabil ca concentrațiile de obicei realizabile ale compusului antimicrobian în urină să fie inhibitoare și că trebuie aleasă o altă terapie.

Procedurile standardizate de testare a sensibilității necesită utilizarea de microorganisme de control de laborator. Pulberea standardizată de tromethamină defosfomicină trebuie să furnizeze următoarele valori ale CMI pentru testul de agardiluție în medii care conțin 25 mcg/mL de glucoză-6-fosfat. .

Microorganism	MIC (mcg/mL)
Enterococcus faecalis ATCC 29212	32-128
Escherichia coli ATCC 25922	0.5-2
Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853	2-8
Staphylococcus aureus ATCC 29213	0.5-4

Tehnici de difuzie

Metodele cantitative care necesită măsurarea zonediametrilor oferă, de asemenea, estimări reproductibile ale sensibilității bacteriilor la agenții antimicrobieni. O astfel de procedură standardizată2 necesităutilizarea unor concentrații de inocul standardizate. Această procedură utilizează discuri de hârtie impregnate cu 200 mcg de fosfomicină și 50 mcg de glucoză-6-fosfat pentru a testa sensibilitatea microorganismelor la fosfomicină.

Raporturile laboratorului care prezintă rezultatele testelor standard de sensibilitate pe un singur disc cu discuri care conțin 200 mcg de fosfomicină și 50 mcg de glucoză-6-fosfat trebuie interpretate în conformitate cu următoarele criterii:

Diametrul zonei (mm)	Interpretare
≥ 16	Susceptibil (S)
13-15	Intermedie (I)
≤ 12	Rezistentă (R)

Interpretarea ar trebui să bestate ca mai sus pentru rezultatele care utilizează tehnici de diluție. Interpretarea implică corelarea diametrului obținut în testul discului cu CMI pentrufosfomicină.

Ca și în cazul tehnicilor de diluție standardizate, metodele de difuzie necesită utilizarea microorganismelor de control de laborator care sunt folosite pentru a controla aspectele tehnice ale procedurilor de laborator.Pentru tehnica de difuzie, discul de 200 mcg de fosfomicină cu 50 mcg de glucoză-6-fosfat ar trebui să asigure următoarele diametre de zonă la tulpinile de control al calității în laborator:

Microorganism	Diametrul zonei (mm)
Escherichia coli ATCC 25922	22-30
Staphylococcus aureus ATCC 25923	25-33

Studii clinice

În control, dublu-orb efectuate în Statele Unite ale Americii în cazul cistitei acute, o singură doză deMONUROL a fost comparată cu alte trei antibiotice orale (vezi tabelul de mai jos). Populația studiată a fost formată din pacienți cu simptome și semne de cistită acută cu o durată mai mică de 4 zile, fără manifestări de infecție a tractului superior (de ex, dureri de flanc, frisoane, febră), fără antecedente de infecții recurente ale tractului urinar (20% dintre pacienții din studiile clinice au avut un episod anterior de cistită acută în cursul anului precedent), fără anomalii structurale cunoscute, fără dovezi clinice sau de laborator de disfuncție hepatică și fără tulburări cunoscute sau suspectate ale SNC, cum ar fi epilepsia, sau alți factori care să predispună la convulsii. În aceste studii, s-au obținut următoarele rate de succes clinic (rezolvarea simptomelor) și de eradicare microbiologică.

REFERINȚE

1. Comitetul Național pentru Standardele de Laborator Clinic, Metode de diluție. Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically – Third Edition; Approved Standard NCCLS Document M7-A3, Vol. 13, No. 25 NCCLS, Villanova, PA,December, 1993.

2. National Committee for Clinical Laboratory Standards, Performance Standard for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests – Fifth Edition; Approved Standard NCCLS Document M2-A5, Vol. 13, No. 24 NCCLS, Villanova, PA, December, 1993.

.