Microbiologie

Infecții fungice ale sistemului nervos, numite neuromicoze, sunt rare la persoanele sănătoase. Cu toate acestea, neuromicozele pot fi devastatoare la pacienții imunocompromiși sau vârstnici. Mai mulți paraziți eucarioți sunt, de asemenea, capabili să infecteze sistemul nervos al gazdelor umane. Deși relativ puțin frecvente, aceste infecții pot fi, de asemenea, amenințătoare de viață la persoanele imunocompromise. În această secțiune, vom discuta mai întâi neuromicozele, urmate de infecțiile parazitare ale sistemului nervos.

Meningita criptococcală

Cryptococcus neoformans este un agent patogen fungic care poate provoca meningită. Această drojdie se găsește frecvent în soluri și este asociată în special cu excrementele de porumbel. Are o capsulă groasă care servește ca factor de virulență important, inhibând eliminarea prin fagocitoză. Majoritatea cazurilor de C. neoformans se soldează cu infecții respiratorii subclinice care, la persoanele sănătoase, se rezolvă în general spontan, fără consecințe pe termen lung (a se vedea Micoze respiratorii). La pacienții imunocompromiși sau la cei cu alte boli de bază, infecția poate progresa până la a provoca meningită și formarea de granulom în țesuturile cerebrale. Antigenele de Cryptococcus pot servi, de asemenea, la inhibarea imunității mediate celular și a hipersensibilității de tip întârziat.

Figura 1. O colorație cu cerneală de India negativă a C. neoformans care arată capsulele groase din jurul celulelor sferice de drojdie. (credit: modificare a lucrării realizate de Centers for Disease Control and Prevention)

Cryptococcus poate fi ușor cultivat în laborator și identificat pe baza capsulei sale extinse (figura 1). C. neoformans este frecvent cultivat din probele de urină ale pacienților cu infecții diseminate.

Tratamentul prelungit cu medicamente antifungice este necesar pentru a trata infecțiile criptococice. Este necesară o terapie combinată cu amfotericină B plus flucitozină timp de cel puțin 10 săptămâni. Multe medicamente antifungice au dificultăți în traversarea barierei hemato-encefalice și au efecte secundare puternice care necesită doze mici; acești factori contribuie la durata îndelungată a tratamentului. Pacienții cu SIDA sunt deosebit de susceptibili la infecțiile cu Cryptococcus din cauza stării lor imunitare compromise. Pacienții bolnavi de SIDA cu criptococcoză pot fi, de asemenea, tratați cu medicamente antifungice, dar aceștia au adesea recidive; doze de fluconazol pe toată durata vieții pot fi necesare pentru a preveni reinfectarea.

Meningita amoebică

Figura 2. Amibă cu viață liberă în țesutul cerebral uman de la un pacient care suferea de PAM. (credit: modificare a lucrării realizate de Centers for Disease Control and Prevention)

Meningoencefalita amibiană primară (PAM) este cauzată de Naegleria fowleri. Acest amoeboflagelat se găsește în mod obișnuit trăind liber în soluri și în apă. Poate exista într-una din cele trei forme – forma de trofozoit amibian infecțios, o formă flagelată mobilă și o formă de chist în repaus. PAM este o boală rară care a fost asociată cu persoane tinere și altfel sănătoase. Persoanele sunt de obicei infectate de amibă în timp ce înoată în corpuri calde de apă dulce, cum ar fi râurile, lacurile și izvoarele termale. Trofozoitul patogen infectează creierul intrând inițial prin pasajele nazale spre sinusuri; apoi se deplasează de-a lungul fibrelor nervoase olfactive pentru a pătrunde în plexul nervos submucos, invadează placa cribriformă și ajunge în spațiul subarahnoidian. Spațiul subarahnoidian este puternic vascularizat și reprezintă o cale de diseminare a trofozoiților în alte zone ale SNC, inclusiv în creier (figura 2). Inflamația și distrugerea materiei cenușii duce la dureri de cap severe și febră. În câteva zile, apar confuzie și convulsii care progresează rapid spre convulsii, comă și moarte. Progresia poate fi foarte rapidă, iar boala nu este adesea diagnosticată până la autopsie.

Infecțiile cu N. fowleri pot fi confirmate prin observarea directă a LCR; amibele pot fi adesea văzute în mișcare în timp ce se examinează la microscop un montaj umed de LCR proaspăt. Formele flagelate pot fi găsite ocazional, de asemenea, în LCR. Amibele pot fi colorate cu mai multe colorații pentru identificare, inclusiv Giemsa-Wright sau o colorație tricromă modificată. Detectarea antigenelor cu imunofluorescență indirectă sau analiza genetică cu PCR pot fi folosite pentru a confirma un diagnostic inițial. Infecțiile cu N. fowleri sunt aproape întotdeauna fatale; doar 3 din 138 de pacienți cu PAM în Statele Unite au supraviețuit. Un nou medicament experimental numit miltefosină pare promițător pentru tratarea acestor infecții. Acest medicament este un derivat al fosfotidilcolinei care se crede că inhibă funcția membranară la N. fowleri, declanșând apoptoza și perturbarea căilor de semnalizare celulară dependente de lipide. Atunci când este administrat la începutul infecției și asociat cu hipotermia terapeutică (scăderea temperaturii centrale a organismului pentru a reduce edemul cerebral asociat infecției), acest medicament a fost utilizat cu succes pentru tratarea encefalitei amibiene primare.

Encefalita amibiană granulomatoasă

Speciile Acanthamoeba și Balamuthia sunt amibele cu viață liberă care se găsesc în multe corpuri de apă dulce. Infecțiile umane provocate de aceste amibele sunt rare. Cu toate acestea, ele pot provoca cheratită amibiană la purtătorii de lentile de contact (a se vedea Infecții protozoare și helmintice ale ochilor), infecții diseminate la pacienții imunocompromiși și encefalită amibiană granulomatoasă (GAE) în cazuri severe. În comparație cu PAM, GAE au tendința de a fi infecții subacute. Se crede că microbul pătrunde fie prin sinusurile nazale, fie prin rupturi ale pielii. Acesta este diseminat hematogen și poate invada SNC. Acolo, infecțiile duc la inflamație, formarea de leziuni și dezvoltarea simptomelor neurologice tipice ale encefalitei (figura 3). GAE este aproape întotdeauna fatală.

GAE nu este adesea diagnosticată decât târziu în timpul infecției. Leziunile cauzate de infecție pot fi detectate cu ajutorul CT sau RMN. Amibele vii pot fi detectate direct în LCR sau în biopsii tisulare. Sunt disponibile teste serologice, dar în general nu sunt necesare pentru a pune un diagnostic corect, deoarece prezența organismului în LCR este definitivă. Unele medicamente antifungice, cum ar fi fluconazolul, au fost utilizate pentru a trata infecțiile acanthamoebal. În plus, o combinație de miltefosină și voriconazol (un inhibitor al biosintezei ergosterolului) a fost utilizată recent pentru a trata cu succes GAE. Cu toate acestea, chiar și cu tratament, rata de mortalitate pentru pacienții cu aceste infecții este ridicată.

Figura 3. (a) Țesut cerebral de la un pacient care a murit de encefalită amibiană granulomatoasă (GAE) cauzată de Balamuthia mandrillaris. (b) Un prim-plan al necrozei din centrul secțiunii cerebrale. (credit a, b: modificări ale lucrării realizate de Centrele pentru Controlul și Prevenirea Bolilor)

Tripanosomiaza africană umană

Tripanosomiaza africană umană (cunoscută și sub numele de boala africană a somnului) este o boală gravă endemică în două regiuni distincte din Africa subsahariană. Ea este cauzată de Trypanosoma brucei, un hemoflagelat transmis de insecte. Subspecia Trypanosoma brucei rhodesiense provoacă tripanosomia est-africană (EAT), iar o altă subspecie, Trypanosoma brucei gambiense, provoacă tripanosomia vest-africană (WAT). Câteva sute de cazuri de EAT sunt raportate în prezent în fiecare an. WAT este mai frecvent raportată și tinde să fie o boală mai cronică. În fiecare an sunt identificate în jur de 7.000 până la 10.000 de cazuri noi de WAT.

Figura 4. Trypanosoma brucei, agentul cauzal al bolii africane a somnului, într-un frotiu de sânge uman. (credit: modificare a lucrării realizate de Centrele pentru Controlul și Prevenirea Bolilor)

T. brucei se transmite în principal la om prin înțepătura mușcăturii țestoase (Glossina spp.). La scurt timp după mușcătura unei muște tse-tse, se formează un chancru la locul infecției. Flagelatele se răspândesc apoi, trecând în sistemul circulator (figura 4). Aceste infecții sistemice au ca rezultat o febră ondulatorie, în timpul căreia simptomele persistă timp de două sau trei zile, cu remisiuni de aproximativ o săptămână între crize. Pe măsură ce boala intră în faza finală, agenții patogeni se deplasează din sistemul limfatic în SNC. Simptomele neurologice includ somnolență diurnă, insomnie și deteriorare mentală. În cazul EAT, boala își urmează cursul pe o perioadă de săptămâni până la luni. În schimb, WAT apare adesea pe un interval de luni până la ani.

Deși un răspuns imunitar puternic este montat împotriva tripanosomului, acesta nu este suficient pentru a elimina agentul patogen. Prin variație antigenică, Trypanosoma își poate modifica proteinele de suprafață în peste 100 de tipuri serologice. Această variație duce la forma ondulatorie a bolii inițiale. Septicemia inițială cauzată de infecție duce la febră mare. Pe măsură ce sistemul imunitar răspunde la infecție, numărul de organisme scade, iar simptomele clinice se diminuează. Cu toate acestea, o subpopulație a agentului patogen își modifică apoi antigenele de acoperire de suprafață prin variație antigenică și eludează răspunsul imunitar. Aceste flagelate proliferează rapid și provoacă o nouă criză de boală. Dacă nu sunt tratate, aceste infecții sunt de obicei fatale.

Simptomele clinice pot fi folosite pentru a recunoaște semnele timpurii ale tripanosomiei africane. Acestea includ formarea unui chancru la locul de infecție și semnul lui Winterbottom. Semnul lui Winterbottom se referă la mărirea ganglionilor limfatici de pe ceafă – adesea indicativ pentru infecțiile cerebrale. Trypanosoma poate fi observată direct în probe colorate, inclusiv sânge, limfă, LCR și biopsii cutanate de chancre de la pacienți. Anticorpii împotriva parazitului se găsesc la majoritatea pacienților cu boală acută sau cronică. Cu toate acestea, testele serologice nu sunt, în general, utilizate pentru diagnostic, deoarece detectarea microscopică a parazitului este suficientă. Diagnosticul precoce este important pentru tratament. Înainte ca sistemul nervos să fie implicat, pot fi folosite medicamente precum pentamidina (un inhibitor al metabolismului nuclear) și suramină (mecanism neclar). Aceste medicamente au mai puține efecte secundare decât medicamentele necesare pentru tratarea celui de-al doilea stadiu al bolii. Odată ce a început faza de boală a somnului, pot fi eficiente medicamente mai dure, inclusiv melarsoprol (un derivat al arsenicului) și eflornithine. După un tratament de succes, pacienții trebuie în continuare să efectueze examinări de urmărire a LCR timp de doi ani pentru a detecta eventualele recidive ale bolii. Cel mai eficient mijloc de prevenire a acestor boli este controlul populațiilor de insecte vectoare.

Neurotoxoplasmoza

Toxoplasma gondii este un parazit intracelular omniprezent care poate provoca infecții neonatale. Pisicile sunt gazda definitivă, iar oamenii se pot infecta după ce au mâncat carne infectată sau, mai frecvent, prin ingerarea oochisturilor eliminate în fecalele pisicilor (a se vedea Infecții parazitare ale sistemelor circulator și limfatic). T. gondii pătrunde în sistemul circulator prin trecerea între celulele endoteliale ale vaselor de sânge. Majoritatea cazurilor de toxoplasmoză sunt asimptomatice. Cu toate acestea, la pacienții imunocompromiși, neurotoxoplasmoza cauzată de infecțiile cu T. gondii reprezintă una dintre cele mai frecvente cauze de abcese cerebrale. Organismul este capabil să traverseze bariera hemato-encefalică prin infectarea celulelor endoteliale ale capilarelor din creier. Parazitul se reproduce în interiorul acestor celule, o etapă care pare a fi necesară pentru intrarea în creier, iar apoi provoacă liza celulei endoteliale, eliberând progeniturile în țesuturile cerebrale. Acest mecanism este destul de diferit de metoda pe care o folosește pentru a pătrunde în primul rând în fluxul sanguin.

Leziunile cerebrale asociate cu neurotoxoplasmoza pot fi detectate radiografic cu ajutorul RMN-ului sau al tomografiei computerizate (figura 5). Diagnosticul poate fi confirmat prin observarea directă a organismului în LCR. Testele RT-PCR pot fi, de asemenea, utilizate pentru a detecta T. gondii prin intermediul markerilor genetici.

Figura 5. Acest chist de Toxoplasma gondii, observat în țesutul cerebral de șoarece, conține mii de paraziți inactivi. (credit: modificare după lucrarea USDA)

Tratamentul neurotoxoplasmozei cauzate de infecțiile cu T. gondii necesită șase săptămâni de terapie multidroguri cu pirimetamină, sulfadiazină și acid folinic. Dozele de întreținere pe termen lung sunt adesea necesare pentru a preveni recidiva.

Neurocisticercoza

Cisticercoza este o infecție parazitară cauzată de forma larvară a teniei porcului, Taenia solium. Atunci când larvele invadează creierul și măduva spinării, afecțiunea se numește neurocisticercoză. Această afecțiune afectează milioane de oameni din întreaga lume și este principala cauză a epilepsiei cu debut la adulți în țările în curs de dezvoltare.

Ciclul de viață al T. solium este discutat în Helminthic Infections of the Gastrointestinal Tract. În urma ingestiei, ouăle eclozează în intestin pentru a forma larve numite cisticerci. Tenia adultă se formează în intestinul subțire și produce ouă care sunt eliminate în fecale. Aceste ouă pot infecta alte persoane prin contaminarea fecală a alimentelor sau a altor suprafețe. De asemenea, ouăle pot ecloza în intestinul pacientului inițial și pot duce la o autoinfecție continuă. Cistercercii, pot migra în sânge și pot invada multe țesuturi din organism, inclusiv SNC.

Neurocisticeroza este de obicei diagnosticată prin tehnici neinvazive. Informațiile epidemiologice pot fi folosite ca un screening inițial; cisticercoza este endemică în America Centrală și de Sud, Africa și Asia. Imagistica radiologică (RMN și CT) este principala metodă utilizată pentru a diagnostica neurocisticercoza; imagistica poate fi utilizată pentru a detecta chisturile de unul până la doi centimetri care se formează în jurul paraziților (figura 6). Nivelurile ridicate de eozinofile din sânge pot indica, de asemenea, o infecție parazitară. EIA și ELISA sunt, de asemenea, utilizate pentru a detecta antigene asociate cu agentul patogen.

Figura 6. Tomografie computerizată cerebrală a secțiunilor sagitală (stânga) și axială (dreapta) a unui creier cu neurocisticercoză. Numeroase chisturi sunt vizibile în ambele imagini, așa cum sunt indicate de săgeți. (credit: modificare a lucrării lui Segamwenge IL, Kioko NP)

Tratamentul pentru neurocisticercoză depinde de localizarea, numărul, dimensiunea și stadiul cisticercilor prezenți. Chimioterapia antihelmintică include albendazol și praziquantel. Deoarece aceste medicamente ucid chisturile viabile, ele pot crește acut simptomele prin provocarea unui răspuns inflamator cauzat de eliberarea antigenelor Taenia cysticerci, pe măsură ce chisturile sunt distruse de medicamente. Pentru a atenua acest răspuns, corticosteroizii care traversează bariera hemato-encefalică (de exemplu, dexametazona) pot fi utilizați pentru a atenua aceste efecte. Poate fi necesară intervenția chirurgicală pentru a îndepărta chisturile intraventriculare.

Formele larvare ale unei tenii sunt cunoscute sub numele de __________.

Semnul __________ apare sub forma unor ganglioni limfatici umflați la partea din spate a gâtului în tripanosomiaza africană timpurie.

__________ tripanosomiaza africană provoacă o formă cronică de boală a somnului.

Gazda definitivă pentru Toxoplasma gondii este __________.

Tripanosomii pot eluda răspunsul imunitar prin variația __________.

Gândiți-vă la asta

1. De ce infecțiile sistemului nervos provocate de ciuperci necesită perioade de tratament atât de lungi?
2. Descrieți pe scurt modul în care oamenii sunt infectați de Naegleria fowleri.
3. Descrieți pe scurt modul în care oamenii pot dezvolta neurocisticeroza.
4. Meningoencefalita fungică este adesea cauza finală de deces pentru pacienții cu SIDA. Ce factori fac ca aceste infecții să fie mai problematice decât cele de origine bacteriană?
5. Comparați tripanosomiaza est-africană cu tripanosomiaza vest-africană.
6. Graficul prezentat urmărește temperatura corporală a unui pacient infectat cu Trypanosoma brucei. Cum ați descrie acest model și de ce apare?

(credit: modificare a lucrării de către Wellcome Images)