MEDSAFE

Publicat: Aprilie 2004

Leflunomida: Efecte adverse multisistemice grave

Prescriber Update 25(1): 2-3
Aprilie 2004

Medsafe Editorial Team

Leflunomida este un agent eficient de modificare a bolii pentru poliartrita reumatoidă. Utilizarea sa a fost asociată cu reacții adverse semnificative și grave care au implicat sistemele hematologic, hepatic, imunitar, dermatologic și respirator. Timpul de înjumătățire lung al leflunomidei poate întârzia rezolvarea unora dintre aceste reacții. Cu toate acestea, monitorizarea regulată și educarea pacientului cu privire la semnele de avertizare precoce pot reduce morbiditatea.

Leflunomida indicată în poliartrita reumatoidă

Medicamentele antireumatice modificatoare de boală (DMARD) sunt utilizate din ce în ce mai mult la începutul evoluției bolii reumatoide active.1 Leflunomida (Arava®) este un DMARD imunomodulator relativ nou, indicat pentru tratamentul poliartritei reumatoide (PR). Este un pro-medicament activat prin metabolizare în peretele intestinal și în ficat și excretat prin sistemele renal și biliar.2 Metabolitul activ are un timp de înjumătățire lung (1-4 săptămâni2), ceea ce poate contribui la efecte adverse care persistă, se agravează sau chiar apar după ce leflunomida a fost întreruptă.3,4

Raportările internaționale de reacții adverse includ evenimente grave

Expunerea globală la leflunomidă este estimată la 662.302 pacienți-ani, până în prezent.5 Deși leflunomida și-a demonstrat eficacitatea la unele grupuri de pacienți cu PR activă, experiența internațională postcomercializare include raportări de reacții adverse grave la pacienții tratați cu leflunomidă. Deși în multe dintre cazurile raportate sunt prezenți factori de confuzie, cum ar fi utilizarea concomitentă a unor medicamente hepatotoxice sau hematotoxice cunoscute (de exemplu, metotrexat), nu poate fi exclusă o relație de cauzalitate cu leflunomida.3,4,6-8 Rapoartele internaționale de reacții adverse asociate cu leflunomida includ următoarele:

• Reacții adverse hepatice, inclusiv 15 cazuri de insuficiență hepatică (nouă cu evoluție fatală).
• Reacții adverse hematologice variind de la neutropenie, trombocitopenie și trombocitoză, până la pancitopenie severă.
• Reacții adverse dermatologice incluzând sindromul Stevens-Johnson, erupții buloase și necroză cutanată.
• Reacții adverse respiratorii, cum ar fi pneumonită interstițială și infiltrație pulmonară.
• Tulburări ale răspunsului imunitar, inclusiv raportări de infecții severe cum ar fi sepsisul.

Experiența neozeelandeză cu leflunomida este comparabilă

Se consideră că între 500 și 1500 de pacienți din Noua Zeelandă au primit prescripție de leflunomidă, până la sfârșitul anului 2003.5 Reacțiile adverse raportate în Noua Zeelandă pentru acest medicament sunt similare cu cele observate la nivel internațional. Exemple de cazuri locale mai grave includ:

• Elevarea enzimelor hepatice, împreună cu neutropenie, trombocitopenie și diaree.
• Sepsie care a dus la insuficiență multiorganică și deces; medicamentele concomitente au fost metotrexat, ketoprofen și triamcinolon.
• Pneumonie de hipersensibilitate, care a dus la compromitere respiratorie care a pus în pericol viața. Pacientul lua leflunomidă și metotrexat, dar nu a recidivat atunci când a fost reintrodus metotrexatul.
• Erupții buloase multiple care au apărut în decurs de trei săptămâni de la începerea tratamentului cu leflunomidă și care s-au rezolvat la întreruperea tratamentului.

Conștientizarea și monitorizarea reduc impactul efectelor adverse

Experiența postcomercializare cu leflunomida estimează că frecvența reacțiilor hepatice, dermatologice, respiratorii, hematologice și infecțioase severe este mai mică de 1 la 10.000 (adică foarte rară). Cu toate acestea, unele discrazii sanguine au fost raportate ca având o frecvență cuprinsă între 1 la 1.000 și 1 la 10.000 (adică rare).2 În ciuda profilului de reacții adverse grave al leflunomidei, aceasta este un DMARD eficient. La fel ca în cazul tuturor medicamentelor, utilizarea leflunomidei necesită o evaluare a riscurilor și beneficiilor acesteia în funcție de fiecare pacient în parte. Medicii prescriptori trebuie să fie conștienți de faptul că utilizarea concomitentă a altor agenți imunomodulatori poate avea un efect aditiv, nu numai asupra ameliorării simptomelor de PR acută, ci și asupra frecvenței și severității reacțiilor adverse.

Pentru a reduce la minimum riscul de reacții adverse grave la nivelul sângelui și al ficatului, toți pacienții care iau leflunomidă trebuie să li se monitorizeze funcția hematologică și hepatică. Odată stabilită o valoare de referință înainte de tratament, se va monitoriza lunar în primele șase luni, apoi la fiecare 6-8 săptămâni. Se recomandă monitorizarea lunară continuă dacă se utilizează concomitent metotrexat.2 Prescriptorii sunt sfătuiți să consulte fișa tehnică recent actualizatăArava2 pentru recomandări complete de monitorizare.

Pacienții trebuie să fie informați cu privire la semnele de avertizare timpurie ale unor posibile reacții adverse și să fie rugați să își contacteze medicul de familie cât mai curând posibil în cazul în care prezintă oricare dintre următoarele: echimoze ușoare, oboseală, paloare, leziuni cutanate sau erupții cutanate, dificultăți de respirație sau frecvență/sensibilitate crescută la infecții. Dacă apar reacții grave, timpul de înjumătățire îndelungat al metabolitului activ al leflunomidei poate necesita spălarea cu un agent precum colestiramină.2

Leflunomida a fost adăugată recent pe lista Reacții adverse de actualitate îngrijorătoare… Aceasta înseamnă că medicii prescriptori sunt rugați să raporteze toate reacțiile adverse asociate leflunomidei la Centrul de Monitorizare a Reacțiilor Adverse (CARM) din Dunedin.

Interesele concurente (autori): niciunul declarat.

1. Lee A, Pile K. Disease modifying drugs in adult rheumatoid arthritis. Aust Prescr 2003;26:36-40.
2. Aventis Pharmaceuticals. Fișa tehnică a tabletelor Arava. 21 septembrie 2003. www.medsafe.govt.nz/profs/Datasheet/a/aravatab.htm
3. Loorand-Stiver L, Murty M. Leflunomida (Arava): reacții hematologice, hepatice și respiratorii. Can ADR Newsletter 2002;12:2-3.
4. Australian Adverse Drug Reactions Advisory Committee (ADRAC). Leflunomida – reacții hepatice, sanguine, cutanate și respiratorii grave. aust Adverse Drug React Bull 2001;20(2):7.
5. Bazat pe datele furnizate de Aventis Pharma Pty Limited (sponsor al Arava®), Australia în aprilie 2004.
6. Aventis Pharmaceuticals. USA Dear Healthcare Professional letter October 2003.www.fda.gov/medwatch/SAFETY/2003/arava_deardoc.pdf
7. European Agency for the Evaluation of Medicinal Products.EMEA Public Statement on Leflunomide (Arava) – pancytopenia and skin reactions. Londra (Marea Britanie): 25 octombrie 1999.www.emea.eu.int/pdfs/human/press/pus/3163799EN.pdf
8. European Agency for the Evaluation of Medicinal Products.EMEA Public Statement on Leflunomide (Arava) – severe and serious hepatic reactions. Londra (Marea Britanie): 12 martie 2001.www.emea.eu.int/pdfs/human/press/pus/561101en.pdf

.