Discuție
Acest caz descrie o interacțiune medicamentoasă adversă între paracetamol și warfarină care a dus la o hemoragie potențial letală la un pacient care avea nevoie de anticoagulare din cauza unei valve mecanice. Warfarina este un medicament care necesită o monitorizare și o titrare atentă, deoarece efectele sale sunt supuse factorilor genetici individuali, modificărilor fiziologice și legate de vârstă, precum și interacțiunilor farmacodinamice și farmacocinetice cu alimentele și medicamentele.1 Chiar dacă paracetamolul poate interacționa cu warfarina, aceste 2 medicamente sunt frecvent prescrise împreună.2-4 În general, se recomandă ca pacienții care iau warfarină să evite medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene din cauza riscului crescut de sângerare, lăsând paracetamolul ca singura opțiune analgezică sau antipiretică.1 Un studiu de cohortă retrospectiv din SUA, care a implicat 134 833 de pacienți care luau warfarină, a constatat că 18,5% dintre acești pacienți au primit și paracetamol, deși procentul real este probabil mai mare, având în vedere că acesta nu a inclus paracetamolul obținut fără prescripție medicală.5 Un studiu caz-control la care au participat 93 de pacienți a sugerat că paracetamolul a fost un factor de risc semnificativ pentru anticoagularea excesivă cu warfarină, cu un risc de 10 ori mai mare de a avea un INR mai mare de 6,0.6 O revizuire sistematică și o meta-analiză a 7 studii controlate randomizate (RCT) care au analizat diferențele medii ale modificării maxime a INR atunci când au comparat paracetamolul (1.3-4 g/d) cu placebo la pacienții care iau antagoniști ai vitaminei K a constatat că paracetamolul a provocat o creștere dependentă de doză a INR de 0,17 pe gram pe zi, cu o creștere medie a INR de 0,62.2 Durata utilizării concomitente a warfarinei și paracetamolului a variat de la 10 zile la 6 săptămâni.2 Este important de menționat faptul că studiile au retras pacienții din motive de siguranță dacă INR-ul lor a deviat prea mult de la țintă (de exemplu, > 3,3 sau 3,5), subestimând astfel severitatea creșterii INR în cazul în care s-ar fi continuat utilizarea paracetamolului.2
Acetaminofenul nu interferează cu metabolismul sau clearance-ul warfarinei, ci conduce mai degrabă la o interacțiune farmacodinamică prin care efectele combinate afectează sinergic coagularea și cresc INR-ul (figura 1). Mecanismul se datorează efectelor oxidative ale metabolitului paracetamolului N-acetil-p-benzochinonă-imină (NAPQI) asupra mai multor etape ale ciclului vitaminei K.3,4 NAPQI, intermediarul reactiv responsabil de leziunile hepatice în toxicitatea paracetamolului, este metabolizat din paracetamol de către izoforma 2E1 a citocromului P450 (CYP). În mod normal, NAPQI este detoxificat de glutation în conjugate de cisteină și acid mercapturic.7 NAPQI se poate acumula din diverse motive, inclusiv din cauza epuizării glutationului, a excesului de paracetamol sau a inducerii CYP2E1 (de ex, secundar consumului cronic de alcool sau din cauza inductorilor CYP450, cum ar fi rifampicina sau fenitoina).8 NAPQI interferează cu ciclul vitaminei K prin inhibarea carboxilazei dependente de vitamina K și a epoxid reductazei vitaminei K prin oxidarea grupărilor sulfhidril și, respectiv, a grupărilor cisteină, și oxidează hidrochinona vitaminei K (forma redusă a vitaminei K), scăzând astfel substratul disponibil pentru carboxilaza dependentă de vitamina K. Aceste efecte combinate ale NAPQI și warfarinei determină o epuizare mai pronunțată a factorilor de coagulare activi dependenți de vitamina K, ceea ce duce la un INR ridicat și la un risc de sângerare.1,3,4 Variațiile genetice individuale în activitatea tuturor acestor enzime pun la îndoială predictibilitatea răspunsului la warfarină și susceptibilitatea la interacțiuni.1