Grade 3 Hepatotoxicity following Fulvestrant, Palbociclib, and Erdafitinib Therapy in a Patient with ER-Positive/PR-Negative/HER2-Negative Metastatic Breast Cancer: A Case Report

Abstract

O femeie în vârstă de 49 de ani cu cancer de sân metastatic ER-pozitiv/PR-negativ/HER2-negativ a prezentat hepatotoxicitate de gradul 3 în urma inițierii unui studiu clinic cu fulvestrant, palbociclib și erdafitinib. S-a stabilit că fulvestrantul este medicamentul cel mai probabil responsabil pentru acest efect hepatotoxic. Acest raport de caz detaliază momentul și natura acestei leziuni hepatice induse de medicament, adăugând suport pentru un domeniu care nu a fost încă descris în mod adecvat în literatura de specialitate existentă.

© 2020 Autorul (autorii). Publicat de S. Karger AG, Basel

Introducere

Un studiu clinic este în curs de desfășurare pentru a studia siguranța și eficacitatea fulvestrantului, a palbociclibului și a erdafitinibului la pacientele cu cancer de sân metastatic ER-pozitiv, HER2-negativ și FGFR-amplificat. Fulvestrantul este un medicament antiestrogen pur care este utilizat în mod obișnuit pentru a trata femeile aflate în postmenopauză cu cancer de sân metastatic cu receptori hormonali pozitivi. Palbociclib este un inhibitor al kinazelor dependente de ciclină 4 și 6 care este utilizat în asociere cu terapia hormonală în cazurile de cancer de sân metastatic postmenopauză ER+/HER2-. Erdafitinib este un inhibitor pan-FGFR în curs de investigare.

Hepatotoxicitatea este un efect secundar frecvent al chimioterapiei citotoxice, ceea ce face ca monitorizarea testelor funcției hepatice la pacienții aflați sub chimioterapie să fie esențială . Medicamentele din acest studiu clinic au fost asociate cu rate variabile de hepatotoxicitate. Fulvestrantul a fost asociat cu creșteri asimptomatice, tranzitorii, fără limitarea dozei, ale enzimelor hepatice serice la până la 15% din totalul pacienților. Aceste creșteri depășesc de 5 ori limita superioară a limitei normale în doar 1-2% din toate cazurile . Există foarte puține lucrări publicate care să descrie o evoluție detaliată și calendarul acestor leziuni hepatice induse de fulvestrant. S-a găsit un singur raport de caz care descrie hepatotoxicitatea aparentă clinic în urma tratamentului cu fulvestrant, care s-a rezolvat în 2 săptămâni .

O analiză a literaturii de specialitate relevă, de asemenea, puțin sprijin pentru leziunile hepatice aparent clinice atribuibile palbociclibului . A fost publicat un singur raport care detaliază două cazuri de pseudocirroză și deces legat de ficat după 2-3 luni de tratament cu palbociclib . Un alt raport de caz detaliază transaminazele crescute la un pacient după trei cicluri de palbociclib . Studiile clinice ale inhibitorilor CDK4/6 în general au arătat rate de hepatotoxicitate mai mici de 10%, iar cele mai mici rate au fost înregistrate cu palbociclib în mod specific, cu creșteri de gradul 3/4 ale aspartat aminotransferazei (AST) și alanin aminotransferazei (ALT) raportate la 3,3 și, respectiv, 2,3% din totalul pacienților .

Există puține cercetări existente cu privire la erdafitinib, dar, până în prezent, cele mai frecvente evenimente adverse nu includ hepatotoxicitatea . Un raport detaliază un caz de hepatotoxicitate limitativă a dozei care a apărut în ziua 15 a ciclului 1 (C1D15) de tratament. Un alt pacient a prezentat creșteri de gradul 3 ale AST și ALT la C1D14, care s-au rezolvat după 8 zile cu întreruperea dozei. Nu există în mare parte rapoarte de hepatotoxicitate de gradul 4 cu erdafitinib. Creșteri de gradul 3 ale ALT, AST și fosfatazei alcaline au apărut la 3,7, 5,3 și, respectiv, 2,7% din totalul pacienților.

Acest raport va detalia un caz de hepatotoxicitate de gradul 3 după inițierea acestui studiu clinic cu fulvestrant, palbociclib și erdafitinib.

Raport de caz

O femeie în vârstă de 49 de ani cu cancer de sân ER+/PR-/HER2- cu metastaze la os și ficat a început un studiu clinic cu palbociclib, fulvestrant și erdafitinib la data de 3 ianuarie 2019 (C1D1). În această zi, a primit o injecție intramusculară de 500 mg de fulvestrant, un comprimat de 125 mg de palbociclib (care urmează să fie administrat o dată pe zi timp de 21 de zile, apoi menținut timp de 7 zile într-un ciclu de 28 de zile) și două comprimate de 4 mg de erdafitinib (care urmează să fie administrate zilnic). Testele funcției hepatice erau toate în limite normale în acest moment. Două zile mai târziu (C1D3), a devenit din ce în ce mai obosită și a prezentat greață. A doua zi (C1D4), a început să aibă diaree apoasă și palidă. La data de C1D5, ea a observat o durere abdominală intensă cu crampe în cvadrantul superior drept și în zona medio-epigastrică. Ea a întrerupt medicamentele orale de probă la C1D7. Până la acest moment, simptomele ei s-au ameliorat foarte mult și a rămas doar cu dureri intermitente în cadranul superior drept. A doua zi (C1D8), s-a constatat că avea enzimele hepatice puternic crescute (tabelul 1) și a fost internată la Vanderbilt University Medical Center pentru investigații suplimentare. Ea nu a prezentat stare mentală alterată, icter, febră sau disfuncție hemoragică.

Chiar dacă efectul secundar al medicamentelor a fost suspectat ca fiind cea mai probabilă etiologie a leziunii hepatice acute a pacientei, a fost efectuat un bilanț extins care a investigat alte cauze potențiale. Panelul de hepatită A, panoul de hepatită B, hepatita C IgG și anticorpii împotriva hepatitei D au fost toți negativi. Nivelurile de paracetamol și etanol au fost în limite normale. Anticorpii antinucleari au fost negativi. F-actina IgG a fost negativă. CMV și EBV au fost negative. Ecografia abdominală nu a evidențiat nicio dovadă de colecistolitiază sau obstrucție biliară.

În cursul spitalizării pacientei, enzimele hepatice au continuat să aibă o tendință de scădere și ea a rămas asimptomatică. La apogeu, AST a atins un nivel de 698 (de 17,45 ori limita superioară a limitei normale, grad 3 conform criteriilor NCI) la C1D9, s-a rezolvat la gradul 2 la C1D12, la gradul 1 la C1D13 și a revenit la intervalul normal la C1D15. ALT a atins un vârf de 893 (de 16,24 ori limita superioară a limitei normale, gradul 3 conform criteriilor NCI) la C1D10 și a revenit la gradul 2 până la C1D15. Fosfataza alcalină a atins un vârf de 336 U/L (de 2,24 ori limita superioară a normalului, gradul 1 conform criteriilor NCI) la C1D10 și a rămas de gradul 1 pe toată durata monitorizării. Bilirubina totală a rămas în limitele normale pe tot parcursul tratamentului.

S-a stabilit că cel mai probabil vinovatul pentru această leziune hepatică indusă de medicament (DILI) a fost fulvestrantul. Dintre cele trei medicamente studiate, acesta are cel mai mare număr de dovezi care susțin istoricul său de efecte secundare hepatotoxice. Mai mult, această pacientă a raportat debutul simptomelor la scurt timp după injecția cu fulvestrant, în timp ce simptomele sale s-au ameliorat în săptămâna următoare, în ciuda faptului că a continuat să ia erdafitinib și palbociclib. În plus, pacienta fusese tratată anterior cu o cură de 5 luni de palbociclib fără reacții adverse sau leziuni hepatice, ceea ce face puțin probabil ca palbociclib să fie vinovat. La 30 de zile de urmărire, pacienta nu prezenta noi plângeri sau evenimente adverse și începuse o nouă terapie.

Discuție

DILI este o apariție frecventă care poate explica aproximativ 10% din toate cazurile de hepatită acută și este unul dintre cele mai frecvente motive pentru care un medicament este retras de pe piață. Deși medicamentele cel mai frecvent implicate sunt paracetamolul și antibioticele, s-a demonstrat că peste 1.000 de medicamente diferite au potențialul de a provoca DILI, inclusiv multe medicamente chimioterapeutice.

Diverse terapii endocrine pentru cancerul de sân s-au dovedit a conduce la leziuni hepatice, dar mecanismele exacte ale acestor procese nu sunt bine înțelese. Fulvestrantul este metabolizat în mod extensiv de către ficat prin intermediul enzimei citocrom P450 CYP3A4, dar mecanismul exact al leziunii hepatocelulare este incert. S-a sugerat că produsele metabolice toxice sau imunogene ale medicamentului pot fi responsabile de hepatotoxicitate . Alte tratamente hormonale similare au fost, de asemenea, implicate în hepatotoxicitate. De exemplu, modulatorul selectiv al receptorilor de estrogeni, tamoxifenul, are o legătură bine documentată cu dezvoltarea ficatului gras și a steatohepatitei în cazul unui tratament pe termen lung, atribuită efectelor sale estrogenice asupra ficatului predispus genetic . S-a constatat că inhibitorii de aromatază care blochează sinteza de estrogeni, ca și fulvestrantul, cauzează rareori creșteri ușoare și tranzitorii ale enzimelor hepatice, dar mecanismul exact al acestei leziuni nu a fost elucidat . Pe măsură ce volumul de literatură care descrie hepatotoxicitatea în urma acestor terapii endocrine crește, descrierea mecanismelor care stau la baza acestor procese va fi un domeniu important al cercetărilor viitoare.

Deși există dovezi care susțin potențialul de hepatotoxicitate al fulvestrantului, există foarte puține date existente care descriu momentul și evoluția acestei leziuni hepatice în literatura actuală. Cu datele disponibile din acest raport de caz, această evoluție temporală poate fi elucidată în continuare. Simptomele de greață și oboseală au apărut la 2 zile după injectarea fulvestrantului, iar înrăutățirea durerii în cvadrantul superior drept a continuat în următoarele 2 zile înainte de a se rezolva în mare parte în ziua 7. Ridicarea AST a atins gradul 3 în termen de 8 zile de la inițierea medicamentului, a atins un vârf în ziua 9 și s-a rezolvat la normal în ziua 15. Creșterea ALT a atins gradul 3 în ziua 8, a atins maximul în ziua 10 și a revenit la gradul 2 în ziua 15. Creșterea fosfatazei alcaline a atins gradul 1 în ziua 8, a atins un vârf în ziua 10 și a rămas de gradul 1 în ziua 15. Cercetările anterioare sugeraseră că, deși rar, fulvestrantul ar putea duce la creșteri severe ale enzimelor hepatice. Aceste date nu numai că vin în sprijinul acestei noțiuni, dar aduc dovezi că această hepatotoxicitate poate fi atât severă, cât și simptomatică. Evoluția pacientei noastre sugerează, de asemenea, că această leziune hepatică este reversibilă prin întreruperea tratamentului. Acest caz ne îmbunătățește înțelegerea unei complicații neobișnuite, dar grave, a tratamentului cancerului de sân. Pe măsură ce hepatotoxicitatea indusă de medicamente dobândește o mai mare recunoaștere în acest domeniu, suntem mai bine echipați pentru a o include în diagnosticele diferențiale, pentru a înțelege la ce să ne așteptăm pe măsură ce evoluează și pentru a fi proactivi în tratarea acesteia în timp ce luăm în considerare regimuri de tratament alternative pentru cancerul de bază.

Declarație de etică

Acest raport a fost realizat din punct de vedere etic cu consimțământul pacientului.

Declarație de dezvăluire

Autorii nu au conflicte de interese de declarat.

Contribuții ale autorilor

Alyssa Schlotman a obținut și interpretat datele și a redactat lucrarea. Adam Stater, Kyle Schuler și Judd Heideman au dobândit și interpretat datele și au revizuit lucrarea în mod critic. Vandana Abramson a conceput ideea originală a lucrării, a revizuit lucrarea și a aprobat versiunea finală care urmează să fie publicată.

National Library of Medicine. LiverTox: informații clinice și de cercetare privind leziunile hepatice induse de medicamente; Fulvestrant; 2019. Disponibil la: http://livertox.nih.gov/Fulvestrant.htm.

Dziamski KM, Kalakonda A, Kohlitz P. A rare case of fulvestrant-associated jaundice and hepatotoxicity. Am J Ther. 2019;26(1):122-3.

Biblioteca Națională de Medicină. LiverTox: informații clinice și de cercetare privind leziunile hepatice induse de medicamente; Palbociclib; 2019. Disponibil la: http://livertox.nih.gov/Palbociclib.htm.

Vuppalanchi R, Saxena R, Storinolo AMV, Chalasani N. Pseudocirroză și insuficiență hepatică la pacienții cu cancer de sân metastatic după tratamentul cu palbociclib. Hepatologie. 2017;65:1762-4.

Resurse externe

• Crossref (DOI)

Roberts BA, Ibrahim M, Stone E. Teste ridicate ale funcției hepatice la o pacientă cu palbociclib și fulvestrant. J Community Support Oncol. 2018;16(6):277-9.

Diéras V, Rugo HS, Schnell P, Gelmon K, Cristofanilli M, Loi S, et al. Long-term pooled safety analysis of palbociclib in combination with endocrine therapy for HR+/HER2- advanced breast cancer. J Natl Cancer Inst. 2018;111(4):419-30.

Nishina T, Takahashi S, Iwasawa R, Noguchi H, Aoki M, Doi T. Siguranța, farmacocinetica și farmacodinamica erdafitinibului, un inhibitor de tirozin kinază a receptorului factorului de creștere pan-fibroblast (FGFR), la pacienții cu tumori solide avansate sau refractare. Invest New Drugs. 2018;36:424-34.

Resurse externe

• Crossref (DOI)

Erdafitinib Investigator’s Brochure. Ediția 7. 29 august 2018.

Zimmerman HJ. Boala hepatică indusă de medicamente. Clin Liver Dis. 2000;4(1):73-96.

Biblioteca Națională de Medicină. LiverTox: informații clinice și de cercetare privind leziunile hepatice induse de medicamente; Tamoxifen; 2019. Disponibil la: http://livertox.nih.gov/Tamoxifen.htm.

Biblioteca Națională de Medicină. LiverTox: informații clinice și de cercetare privind leziunile hepatice induse de medicamente; Aromatase Inhibitors; 2019. Disponibil la: http://livertox.nih.gov/AromataseInhibitors.htm.

Contactează autorii

Detalii articol / publicație

Licență Acces Deschis / Doze de medicamente / Disclaimer

Acest articol este licențiat sub licența Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License (CC BY-NC). Utilizarea și distribuirea în scopuri comerciale necesită permisiunea scrisă. Doze de medicamente: Autorii și editorul au depus toate eforturile pentru a se asigura că selecția și dozajul medicamentelor prezentate în acest text sunt în concordanță cu recomandările și practicile curente la momentul publicării. Cu toate acestea, având în vedere cercetările în curs de desfășurare, modificările reglementărilor guvernamentale și fluxul constant de informații referitoare la terapia medicamentoasă și la reacțiile medicamentoase, cititorul este îndemnat să verifice prospectul fiecărui medicament pentru orice modificări ale indicațiilor și dozelor și pentru avertismente și precauții suplimentare. Acest lucru este deosebit de important atunci când agentul recomandat este un medicament nou și/sau rar utilizat. Declinarea responsabilității: Declarațiile, opiniile și datele conținute în această publicație aparțin exclusiv autorilor și colaboratorilor individuali și nu editorilor și editorului (editorilor). Apariția anunțurilor publicitare și/sau a referințelor la produse în publicație nu reprezintă o garanție, o susținere sau o aprobare a produselor sau serviciilor anunțate sau a eficienței, calității sau siguranței acestora. Editorul și editorul (editorii) își declină răspunderea pentru orice vătămare a persoanelor sau a bunurilor care rezultă din ideile, metodele, instrucțiunile sau produsele la care se face referire în conținut sau în reclame.

.