Gena receptorului Melanocortinei 1

Introducere

Melanocitele produc două forme de melanină în piele, păr și ochi.

• Eumelanina este un pigment întunecat care protejează împotriva efectelor nocive ale radiațiilor ultraviolete (UVR) de la soare.
• Feomelanina este un pigment mai deschis, care este asociat cu o sensibilitate crescută la deteriorarea radicalilor liberi de către UVR .

Părul roșcat, pielea albă și pistruii – efectele feomelaninei

Ce este gena receptorului melanocortinei 1?

Gena receptorului melanocortinei 1 (MC1R) codifică receptorul hormonului de stimulare a melanocortinei (denumit și hormonul de stimulare a melanocitelor sau MSH), care se găsește pe suprafața melanocitelor.

• Fixarea MSH la MC1R promovează adenilatciclaza, crescând nivelurile intracelulare de adenozin monofosfat ciclic (cAMP) .
• Aceasta schimbă producția de pigment de la feomelanină la eumelanină.

MC1R este cartografiat la cromozomul 16q24.3, ceea ce înseamnă că este localizat pe brațul lung al cromozomului 16, în poziția 24.3, în apropierea telomerului (capacul protector de la capătul cromozomului care se scurtează la fiecare replicare) .

Care sunt variantele genei MC1R?

Gena MC1R este foarte polimorfă la populațiile caucaziene, fiind descrise peste 80 de variante în populație . În timp ce numărul exact de persoane purtătoare de variante ale genei MC1R este dificil de determinat la nivel global, studiile bazate pe populație au estimat că 1-2% din populație poartă o alelă variantă pentru această genă. Acest număr este foarte variabil în funcție de regiune și de populație.

În populațiile cu ascendență nord-europeană:

• Cele patru variante ale genei MC1R (V60L, V92M, R151C și R160W) apar, cu o frecvență de 5%
• Cinci variante ale genei MC1R (D84E, R142H, I155T, R163Q și D294H) apar la 1-5% din populație
• Alte alele apar cu o frecvență mai mică de 1% .

Ce sunt fenotipurile legate de MC1R?

Un fenotip se referă la caracteristicile observabile legate de o genă; în cazul genei MC1R un fenotip legat este culoarea părului.

Culoarea părului este o trăsătură autozomal recesivă exprimată de gena MC1R.

• Majoritatea indivizilor cu culoarea părului roșu pur (RHC) sunt homozigoți pentru două alele MC1R variante.
• Genele cu penetranță ridicată (și anume, R151C, R160W, D294H și D84E) sunt notate cu „R” și aproape întotdeauna determină culoarea roșie a părului atunci când sunt homozigote (RR) .
• Persoanele cu culoarea părului blond căpșună sau castaniu sunt heterozigote, purtând doar o alelă variantă hipomorfă (Rr).

Nu toate variantele MC1R sunt asociate cu părul roșcat.

• Variantele V60L, R163Q și V92M, notate cu „r”, nu produc păr roșcat atunci când sunt în combinație cu alelele cu penetranță mare, datorită fie unei ușoare deficiențe funcționale, fie cuplării normale a căii cAMP.
• V60L este frecventă în populația generală non-RHC (15%≤), inclusiv în populațiile asiatice și caucaziene cu pielea mai închisă la culoare, și este considerată o mutație silențioasă .

Care sunt caracteristicile clinice ale variantelor MC1R?

Persoanele purtătoare alelei R homozigote (RR) sau heterozigote compuse (Rr) vor avea adesea cel puțin una dintre următoarele trăsături caracteristice:

• Un grad de păr roșcat, castaniu sau blond căpșună (scalp și barbă)
• Pielușă
• Culoare deschisă a ochilor
• Frecvență
• Sensibilitate la soare (răspuns slab la bronzare și lentigini solare)
• Membri ai familiei cu caracteristici similare.

Care sunt complicațiile variantelor MC1R?

S-a demonstrat că mutațiile germinale MC1R cresc riscul de melanom cutanat. Trăsăturile fenotipice MC1R fac ca un individ să fie mai susceptibil la daunele provocate de ultraviolete (UV) și melanomul poate apărea fără o expunere excesivă la UV. La pacienții cu variante ale genei MC1R, melanomul apare mai frecvent și la o vârstă de debut mai timpurie decât în populația generală.

Alte mutații germinale care cresc riscul de melanom includ inhibitorul de kinază dependentă de ciclină 2A (CDKN2A), și kinaza dependentă de ciclină 4 (CDK4) .

Riscul de melanom datorat mutației MC1R este moderat în comparație cu cel care apare cu mutațiile CDKN2A și CDK4. Variantele MC1R pot modifica penetranța CDKN2A, crescând incidența și scăzând vârsta de apariție a melanomului cu până la 21 de ani, în comparație cu indivizii care prezintă doar mutații CDK2NA .

Câteva studii au sugerat că indivizii cu cel puțin o alelă a variantei MC1R au o creștere de 5-15 ori a susceptibilității la melanoame mutante v-Raf murine sarcoma viral oncogene omolog B (BRAF) . Această constatare necesită investigații suplimentare, deoarece alte studii nu au găsit aceeași asociere.

Cum sunt diagnosticate variantele MC1R?

Un pedigree genetic amănunțit poate indica dacă există o variantă a genei MC1R care se regăsește în familie și modelul de moștenire al acesteia. Testarea genetică poate fi indicată dacă există un istoric familial puternic de melanom la o persoană cu părul roșcat și alte trăsături fenotipice.

Cu toate acestea, testarea genetică pentru variantele MC1R este cel mai adesea efectuată în scopuri de cercetare. Întreaga regiune codificatoare este evaluată printr-o analiză bidirecțională a secvenței Sanger.

Ce pot face dacă am o variantă MC1R?

Persoanele susceptibile de a avea variante MC1R, care au părul roșcat sau blond, culoarea ochilor deschisă și pistrui, ar trebui să fie conștiente că prezintă un risc crescut de melanom, precum și alte forme de cancer de piele.

Comportamentul de siguranță la soare include purtarea de îmbrăcăminte de protecție solară, aplicarea de cremă de protecție solară la intervale regulate atunci când se află în aer liber și evitarea arsurilor solare intense sau frecvente.

Persoanele purtătoare ale genelor variantei MC1R ar trebui să fie sfătuite să se autoexamineze periodic pielea de la începutul vieții adulte și să efectueze controale ale pielii de către un profesionist calificat din domeniul sănătății. Fiți atenți la leziunile cutanate pigmentate și nepigmentate cu următoarele caracteristici:

• „Rățușca cea urâtă” – leziunea arată diferit față de celelalte leziuni ale lor
• O leziune care se mărește sau își schimbă culoarea, forma și structura
• O leziune cu caracteristici „ABCD”:
  • Asimetrie
  • Irregularitate a marginilor
  • Variație de culoare
  • Diametru > 6 mm (dimensiuni mari).