Selecția studiilor
Rezultatele căutării literaturii de specialitate sunt prezentate în Fig. 1. Căutările în bazele de date Medline și EMBASE au dat 193 de referințe. Alte 44 de citate au fost găsite prin căutarea extensivă în bibliografiile articolelor selectate. Din cele 237 de studii identificate, 180 de studii au fost excluse după o examinare superficială a titlului, a rezumatului și, atunci când a fost necesar, a secțiunii privind rezultatele. Textul integral al celor 57 de articole rămase a fost analizat în detaliu. Patruzeci dintre studiile rămase au fost excluse: 11 rapoarte nu au raportat diagnostice specifice; 6 rapoarte au avut criterii de includere prea restrânse; 6 rapoarte au inclus pacienți fără hiperbilirubinemie conjugată; 6 rapoarte nu au fost serii de cazuri sau studii de cohortă; 5 rapoarte au avut subiecți cu procese de boală identificate anterior; 2 nu au inclus o evaluare clinică detaliată; 1 fiecare a avut criterii de includere vagi, pacienți neconsecutivi, a inclus aceeași populație de pacienți dintr-un alt studiu selectat sau a avut o dimensiune a eșantionului mai mică de 10. Cele 17 studii rămase cuprind această analiză .
Sumarul căutării literaturii
Caracteristicile studiilor și rezultatele
Cele 17 studii care au îndeplinit criteriile de includere sunt prezentate în tabelul 1 . Aceste rapoarte au variat ca mărime de la 20 la 249 de participanți și au reprezentat un eșantion la nivel mondial (Statele Unite, Turcia, Regatul Unit, Bangladesh, China, Suedia, Africa de Sud, Iran, Nigeria, Australia, India și Thailanda). Copiii au fost extrași din centre unice în 15 studii și din regiuni întregi în 2 studii. Numărul de pacienți incluși în această analiză este de 1692.
Etiologiile hiperbilirubinemiei conjugate infantile, în funcție de studiu, sunt prezentate în tabelul 2. Humphrey et. al au raportat 15 subiecți cu „prematuritate, sepsis și nutriție parenterală” . Acești subiecți au fost grupați în categoria „altele” deoarece nu a putut fi aleasă o singură etiologie. Tolia et. al. au exclus subiecții al căror icter colestatic s-a rezolvat după 6 luni și, prin urmare, nu au fost supuși unui bilanț diagnostic complet . Johnson et. al au exclus nouă subiecți cu obstrucție a tractului biliar, dar „erau fie prea bolnavi, fie părinții au refuzat ex-lap pentru a defini natura” și, opt subiecți nediagnosticați care nu au revenit pentru reevaluare . Toți cei 17 dintre acești pacienți au fost incluși în prezenta analiză și au fost clasificați ca „altele”. Spivak a exclus cinci subiecți care „nu au avut scanări pentru că fie au fost prea bolnavi pentru a fi transportați, fie au murit înainte de studiu” . Acești subiecți au fost incluși și clasificați ca „altele”. Motala et. al au exclus colestaza asociată cu TPN și Danks et. al au exclus subiecții cu chisturi coledocale . Încercările de a contacta acești autori au fost nereușite. În ciuda excluderii unor diagnostice specifice, aceste studii au fost reținute.
Sinteza rezultatelor
Etiologiile hiperbilirubinemiei conjugate la sugari au fost definite categoric, în funcție de proces și de entitatea bolii specifice, acolo unde existau date adecvate. Etiologiile categorice sunt prezentate în tabelul 3. Dintre cei 1692 de subiecți care cuprind această analiză, INH a fost raportată la 440 (26,0 %); EHBA a apărut la 438 de subiecți (25,9 %) și infecția a fost identificată la 194 de subiecți (11,5 %). Cauzele categorice mai puțin frecvente ale icterului colestatic infantil au inclus: colestaza asociată TPN -asociată cu TPN (109 subiecți, 6,4 %), boli metabolice (74 subiecți, 4,4 %), deficit de alfa-1 antitripsină (70 subiecți, 4,1 %), hipoxie/ischemie perinatală (62 subiecți, 3,7 %), insuficiența canalului biliar interlobular (42 subiecți, 2,5 %), chist coledoc (36 subiecți, 2.1 %), hipopituitarism/hipotiroidism (33 de subiecți, 2,0 %), hemoliză (24 de subiecți, 1,4 %), sindromul bilei inspistate (23 de subiecți, 1,4 %), PFIC (17 subiecți, 1,0 %), sindromul Alagille (16 subiecți, 1,0 %) și fibroza chistică (15 subiecți, 0,9 %). Diagnosticele clasificate ca „altele” au apărut la 99 de subiecți (5,9 %) și sunt enumerate în tabelul 4.
Etiologiile infecțioase specifice asociate cu hiperbilirubinemia conjugată infantilă sunt prezentate în tabelul 5. Dintre cei 194 de subiecți cu o etiologie infecțioasă, CMV a fost identificat la 65 de subiecți (33,5 %). Sepsisul (24,7 %), sifilisul congenital (10,8 %) și infecția urinară cu E. coli (9,8 %) au fost următoarele entități cel mai frecvent identificate. Dintre pacienții cu sepsis, au fost identificate etiologii bacteriene și virale la 11 dintre aceștia: Pseudomonas aeruginosa, specii de Staphylococcus, specii de Klebsiella, E. coli, cocksackie B și parainfluenza de tip 3 .
Dezordini metabolice asociate cu hiperbilirubinemia conjugată infantilă sunt prezentate în tabelul 6. Dintre cei 74 de subiecți raportați ca având o boală metabolică, galactosemia a fost identificată la 27 de subiecți (36,5 %). Treisprezece subiecți (17,6 %) au avut o boală metabolică nedefinită. Boala de stocare a glicogenului, tirozinemia și boala de stocare a fierului au reprezentat 9,5, 8,1 și, respectiv, 8,1 %.
Risc de părtinire între studii
Dimensiunile studiilor au variat de la 20 la 249 de subiecți; cel mai mare studiu a reprezentat 14,7 % din eșantionul total, reducând riscul de părtinire de selecție în rezultatele grupate. Subiecții au reprezentat 12 țări și cinci continente; 2 studii au prelevat pacienți din regiuni întregi, iar restul studiilor au reprezentat fiecare un singur sit clinic. Opt dintre centre au fost centre de referință. Nouă dintre studii au fost prospective și opt au fost retrospective. Cinci studii s-au axat pe tehnici de diagnostic specifice pentru a diferenția atrezia biliară de hepatita neonatală.
Tiker et. al și Ipek et. al au studiat subiecții internați în unitățile de terapie intensivă neonatală . În Tiker et. al, ratele de prevalență etiologică au fost diferite de cele ale celorlalte studii, probabil din cauza includerii restrânse a studiului la nou-născuții cu vârsta mai mică de 1 lună.
Variații asociate cu terminologia, de exemplu, „hepatită neonatală”, „hepatită neonatală idiopatică” și „icter colestatic”, au fost întâlnite în mai multe studii . În scopul acestei revizuiri, pacienții au fost clasificați în categoria hepatită neonatală idiopatică dacă nu a fost găsită nicio etiologie de bază. Yachha et. al au clasificat șapte subiecți ca hepatită neonatală și 11 ca sindrom colestatic neonatal de etiologie nedeterminată; subiecții cu hepatită neonatală au fost reclasificați în INH, iar restul au fost reclasificați ca „altele” în această revizuire.
Diagnosticurile concomitente au fost, de asemenea, o sursă de părtinire între studii. Ipek et. al au clasificat fiecare subiect sub o singură etiologie, dar au raportat că „majoritatea sugarilor (80,4%) au avut tulburări clinice concomitente care ar fi putut contribui la dezvoltarea hiperbilirubinemiei conjugate”. Aanpreung et. al au citat 46 de subiecți cu colestază asociată cu TPN, dar au raportat că 41 dintre acești sugari au fost prematuri și că „TPN nu a fost o cauză unică, deoarece ar putea exista și alte cauze, cum ar fi hipoxia, sepsisul și cele induse de medicamente” . Acești 46 de subiecți au fost clasificați în categoria colestazei asociate cu TPN, deoarece autorul a ales să îi identifice ca atare. În mod similar, Humphrey și colab. au raportat 15 subiecți cu „prematuritate cu sepsis și nutriție parenterală” . Deoarece acest lucru a încorporat diagnostice multiple fără un singur diagnostic favorizat, acești subiecți au fost clasificați ca „altele”. Tolia et. al au clasificat un subiect atât cu hepatită neonatală, cât și cu colestază asociată cu TPN . Acest subiect a fost recategorizat la colestază asociată cu TPN.
Deși sindromul Downs nu este o cauză dovedită a hiperbilirubinemiei conjugate, acesta a fost citat ca etiologie în 4 studii . În aceste cazuri, dacă au fost identificate diagnostice multiple, cauza cea mai probabilă a fost utilizată pentru a clasifica subiectul; dacă sindromul Downs a fost singurul diagnostic, subiectul a fost clasificat ca „altele”. Tiker et. al au identificat sindromul Downs ca etiologie la trei subiecți, dintre care 2 au avut diagnostice concomitente de hipotiroidism și hepatită neonatală idiopatică . Acești 2 subiecți au fost repartizați în categorii pe baza diagnosticului concomitent. Fischler și colab. au citat sindromul Downs ca diagnostic unic la un subiect . Mowat și colab. au identificat „trisomia cromozomială” ca fiind „posibil, dar nu cu siguranță cauzală” a hepatitei neonatale la patru subiecți care nu prezentau dovezi ale altor etiologii . Acești patru subiecți au fost clasificați ca „altele”. Aanpreung et. al au citat sindromul Downs ca etiologie unică la 11 subiecți .
Limitări
Hiperbilirubinemia conjugată infantilă se prezintă cu icter persistent ca parte a unei constelații clinice care poate include și alte simptome în funcție de etiologia de bază. Diagnosticul diferențial este larg și necesită o evaluare în timp util . Datele prezentate în această recenzie sugerează că INH, EHBA și infecția (cu CMV fiind cea mai frecventă infecție) reprezintă 63,36 % din toate cazurile de sugari care prezintă concentrații serice crescute de bilirubină conjugată.
Evaluarea diagnostică trebuie să fie ghidată de simptomatologie și poate include diverse studii imagistice și investigații serologice, hematologice și urinare pentru diverse infecții și endocrinopatii, precum și teste genetice pentru erorile înnăscute de metabolism. În timp ce diagnosticul definitiv al EHBA necesită o biopsie hepatică percutanată, cercetările în curs investighează metode mai puțin invazive de diferențiere a EHBA de alte etiologii ale hiperbilirubinemiei conjugate infantile .
Inconsecvența abordării diagnostice este o limitare majoră a acestei analize. Deși există ghiduri generale care direcționează evaluarea unui sugar cu hiperbilirubinemie conjugată, rapoartele publicate înainte de stabilirea acestor ghiduri sunt incluse în prezenta revizuire . În plus, practicile de diagnosticare variază în funcție de țară și mai multe studii s-au concentrat pe capacitatea unui test radiologic specific de a diferenția EHBA de alte cauze de hiperbilirubinemie conjugată. Împreună, aceste condiții pot introduce disparități inerente în evaluare și pot contribui la părtinire între aceste studii .
Variabilitatea în populațiile de eșantion este, de asemenea, o sursă potențială de părtinire. Deși sunt reprezentate 12 țări și 5 continente, nu există date din Europa de Est sau America de Sud. Tulburările care pot fi prevalente în mod unic în aceste zone pot fi subreprezentate. În cele din urmă, datele de sinteză care includ subiecți din întreaga lume pot fi mai puțin relevante pentru orice țară specifică, având în vedere distribuția inegală a etiologiilor între țările dezvoltate și cele în curs de dezvoltare, precum și bolile endemice din Est și Vest.
În cele din urmă, utilizarea categoriei de INH pentru a include toate cazurile idiopatice de hiperbilirubinemie conjugată infantilă este o sursă potențială de părtinire în această revizuire . În timp ce Ipek et. al a definit INH ca fiind hiperbilirubinemia conjugată care persistă dincolo de 3 luni fără o altă cauză identificabilă , mai multe studii nu au folosit în mod specific termenul INH sau nu au furnizat o definiție.
.