Efectele alimentelor asupra biodisponibilității amfetaminei la adulții sănătoși după administrarea capsulelor cu eliberare prelungită cu săruri mixte de amfetamină SHP465

Designul studiului și tratament

Acest studiu de fază I, deschis, randomizat, cu o singură doză, încrucișat în trei direcții la adulți sănătoși (cu vârsta cuprinsă între 18 și 55 de ani) a fost efectuat între 27 decembrie 2004 și 26 ianuarie 2005. Protocolul studiului și formularul de consimțământ în cunoștință de cauză au fost aprobate de Covance Clinical Research Unit Institutional Review Board (Madison, WI, SUA). Protocolul studiului a fost realizat în conformitate cu principiile celei de-a 18-a Adunări Mondiale a Medicilor și cu amendamentele celei de-a 29-a, 35-a, 41-a și 48-a Adunări Mondiale a Medicilor și cu bunele practici clinice ale Conferinței Internaționale de Armonizare.

Studiul a constat din screening, linia de bază și trei perioade de tratament cu o singură doză; fiecare perioadă de tratament cu o singură doză a fost separată de o perioadă de spălare ≥ 7 zile (Fig. 1). La screening, care a avut loc în termen de 28 de zile de la check-in pentru prima perioadă de tratament, potențialii participanți au primit informații scrise și o explicație a studiului. Tuturor participanților li s-a cerut să își dea consimțământul în cunoștință de cauză după ce au primit aceste informații; nicio procedură de studiu nu a fost efectuată înainte de acordarea consimțământului.

Procedurile de screening au inclus evaluarea eligibilității participanților pe baza criteriilor de includere/excludere; colectarea datelor demografice, a istoricului medical și medicamentos și a datelor privind examinarea fizică; evaluarea semnelor vitale (după ce participantul a fost așezat și în repaus timp de 5 minute) și a unei electrocardiograme cu 12 derivații (după 5 minute de repaus); teste de laborator (hematologie, biochimie serică, sumar de urină); un test de sarcină seric pentru femeile aflate la vârsta fertilă; și un test de urină pentru depistarea alcoolului și a drogurilor de abuz.

După screening, participanții eligibili au fost repartizați aleatoriu într-o secvență de tratament, folosind un program de randomizare care utilizează două pătrate latine 3 × 3 cu fiecare condiție de tratament (Fig. 1). Participanții la studiu au fost repartizați aleatoriu în șase grupuri de secvențe de dozare (ABC, ACB, BAC, BCA, BCA, CAB și CBA), unde A a fost condiția de post, B a fost condiția de hrană și C a fost condiția de stropire. În fiecare secvență au fost incluși doi sau trei participanți. Pentru condiția la post, 50 mg de SHP465 MAS a fost administrat sub formă de capsulă intactă după un post de ≥ 10 h (tratament de referință). În condiția hrănită, 50 mg de SHP465 MAS a fost administrat sub formă de capsulă intactă la 30 de minute după începerea unei mese standard bogate în grăsimi (aproximativ 800-1000 de calorii, cu aproximativ 50% din calorii din grăsimi). În condiția stropită, 50 mg de SHP465 MAS au fost administrați după un post de ≥ 10 h, conținutul capsulei fiind ingerat imediat după ce a fost stropit pe o lingură de compot de mere. În fiecare condiție, SHP465 MAS urma să fie administrat participantului la aproximativ 8:00 a.m. cu 8 uncii de apă. După tratament, tuturor participanților li s-a cerut să postească timp de 4 h, moment în care li s-a oferit o masă. Participanților li s-a permis să tragă un pui de somn în perioada de după doză, cu excepția primelor 4 h după doză, și nu li s-a restricționat participarea la activități organizate. Cu toate acestea, a fost interzisă o creștere peste nivelul lor obișnuit de activitate înainte și în cele 60 h de la administrarea dozei. Participanților li s-a interzis, de asemenea, consumul de alimente sau băuturi care conțin alcool, cafeină/xantină sau acid ascorbic timp de 48 h înainte de vizita inițială până la 60 h după administrarea dozei.

În dimineața dinaintea unei perioade de tratament programate, participanții eligibili au fost admiși la clinică și au fost efectuate următoarele proceduri: confirmarea eligibilității pe baza criteriilor de includere/excludere, un examen fizic, o evaluare a semnelor vitale (după 5 min de repaus) și a unei electrocardiograme cu 12 derivații (la ora 10:00 a.m., 12:00 p.m. și 16:00 p.m. după 5 min de repaus), teste clinice de laborator, un test seric de sarcină pentru femeile aflate la vârsta fertilă, un test de urină pentru depistarea alcoolului și a drogurilor de abuz, precum și evaluarea medicației concomitente și a evenimentelor adverse (EA). Participanții au rămas la clinică până la finalizarea recoltării de sânge la 60 h după administrarea dozei. Toți participanții au primit un apel telefonic de urmărire la 30 ± 5 zile după ultima expunere la medicamentul studiat pentru a evalua EA.

Participanți

Un total de 16 bărbați și femei adulți sănătoși (cu vârsta cuprinsă între 18 și 55 de ani) fără rezultate anormale semnificative din punct de vedere clinic și cu un indice de masă corporală cuprins între 20 și 29 kg/m2 au fost eligibili pentru a participa la studiu. Femeile trebuiau să fie în postmenopauză, sterile chirurgical sau să aibă un test seric de sarcină negativ înainte de a intra în studiu și trebuiau să utilizeze sau să fie de acord să utilizeze metode contraceptive acceptabile pe durata studiului și timp de 30 de zile după ultima doză de medicament în studiu.

Individii au fost excluși din studiu dacă prezentau o boală actuală sau recurentă care ar putea afecta acțiunea, absorbția sau dispoziția SHP465 MAS sau dacă prezentau orice afecțiune actuală sau antecedente medicale care ar putea necesita tratament, ar putea reduce probabilitatea finalizării studiului, ar putea afecta validitatea rezultatelor studiului sau ar putea prezenta un risc nejustificat din cauza medicamentului sau procedurilor studiului sau ar putea pune în pericol siguranța participantului. Un istoric de hipertensiune arterială necontrolată, o tensiune arterială sistolică (SBP) inițială > 139 mmHg sau o tensiune arterială diastolică (DBP) > 89 mmHg sau orice anomalie cardiacă structurală cunoscută sau suspectată a fost, de asemenea, de excludere. Criteriile suplimentare de excludere au fost antecedente de abuz de alcool sau de alte substanțe sau un test de urină pozitiv pentru droguri de abuz; utilizarea de produse care conțin nicotină sub orice formă; utilizarea oricărui medicament cu prescripție medicală în termen de 14 zile de la momentul inițial, a oricărui medicament fără prescripție medicală în termen de 7 zile de la momentul inițial, a oricărui agent cunoscut de alterare a enzimelor în termen de 30 de zile de la momentul inițial (sau în timpul studiului) care ar putea modifica farmacocinetica SHP465 MAS sau a oricărui medicament experimental în termen de 30 de zile de la înrolare; o intoleranță sau hipersensibilitate cunoscută sau suspectată la amfetamine sau la orice medicament asociat; și o alergie cunoscută sau suspectată la mere, la compot de mere sau la orice produs alimentar din masa cu conținut ridicat de grăsimi.

Endpoints

Farmacocinetică

S-au recoltat probe de sânge pentru determinarea concentrațiilor plasmatice de amfetamină 30 min înainte de doză (ora 0); la intervale orare până la 10 h după doză; și la 12, 14, 16, 24, 36, 48 și 60 h după doză. Parametrii farmacocinetici evaluați au inclus concentrația plasmatică maximă (Cmax), timpul până la Cmax (tmax), aria sub curba concentrației plasmatice în timp de la timpul 0 până la ultimul timp măsurat (AUC0-last) și de la timpul 0 până la infinit (AUC0-inf), timpul de înjumătățire terminal (t½) și constanta de viteză a fazei terminale (λz). Regula trapezoidală liniară a fost utilizată pentru a calcula aria de sub curbă. Parametrii farmacocinetici au fost calculați cu tehnici necompartimentale utilizând WinNonlin® Professional, versiunea 4.1 (Pharsight Corporation, Mountainview, CA, SUA).

Metode bioanalitice

Cromatografia lichidă validată cu spectrometrie de masă în tandem a fost utilizată pentru a evalua nivelurile de d- și l-amfetamină. Concentrațiile plasmatice au fost calculate utilizând o curbă standard în opt puncte (0,5-75 ng/mL). Precizia dozării a variat de la 0,8 la 6,2% pentru d-amfetamină și de la 1,1-4,6% pentru l-amfetamină. Acuratețea dozării a variat de la 90,8 la 108,1% pentru d-amfetamină și de la 91,3 la 107,3% pentru l-amfetamină. Probele de plasmă < 0,5 sau > 75 ng/mL au fost considerate sub limita inferioară, respectiv peste limita superioară de cuantificare. Probele au fost analizate simultan cu etaloane de calibrare și probe de control al calității care au fost preparate într-o alicotă de 0,5 ml de plasmă umană cu acid etilendiaminotetraacetic.

Probele au fost extrase împreună cu un standard intern de deuterat, racemic, de amfetamină prin extracție lichid-lichid în hexan, urmată de extracție inversă în acid; acidul etilendiaminotetraacetic de sodiu a fost utilizat ca anticoagulant. După realcalinizare, analiții au fost derivatizați cu clorură de benzoil, iar derivații benzoilici ai amfetaminei au fost extrași în hexan. Extractele au fost uscate, reconstituite în faza mobilă și injectate pe o coloană chirală de cromatografie lichidă de înaltă performanță (Chiralcel® OB-H 5 µm, 4,6 × 150 mm cu o gardă de Chiralcel® OB 10 µm, 4,6 × 50 mm). După separarea analiților, s-a introdus formiatul de amoniu ca adaos după coloană pentru a îmbunătăți ionizarea analitului. Toți compușii au fost detectați prin operarea sistemului în modul de monitorizare a reacțiilor multiple. Tranzițiile monitorizate au fost m/z 240 → 91 pentru amfetamină și m/z 246 → 93 pentru amfetamina deuterată. Software-ul Micromass MassLynx™, versiunea 4.0 (Waters Corporation, Milford, MA, SUA) a fost utilizat pentru achiziția de date.

Siguranță și tolerabilitate

Măsurile de siguranță și tolerabilitate au inclus evaluări ale reacțiilor adverse apărute în timpul tratamentului (TEAE) și ale semnelor vitale. Semnele vitale (inclusiv pulsul, TAS și DBP) au fost colectate după ce participantul a stat așezat timp de 5 min la 30 min înainte de doză (ora 0) și la 2, 4, 8, 12, 24 și 60 h după doză. Electrocardiogramele cu douăsprezece derivații au fost obținute după 5 min de repaus la ora 0 și la 2, 4, 8, 12, 24 și 60 de ore după administrarea dozei. Apariția reacțiilor adverse și utilizarea medicamentelor concomitente au fost înregistrate pe parcursul fiecărei perioade de tratament.

Date și analize statistice

Nu s-a efectuat un calcul formal al mărimii eșantionului pentru acest studiu din cauza faptului că datele disponibile pentru estimare erau limitate la momentul efectuării studiului. Analizele farmacocinetice au fost efectuate în populația farmacocinetică, definită ca fiind toți participanții care au primit una sau mai multe doze de SHP465 MAS și care au avut profiluri evaluabile ale concentrației în timp pentru d- sau l-amfetamină. Parametrii farmacocinetici sunt raportați în mod descriptiv și au fost analizați utilizând analiza varianței cu secvența, perioada și tratamentul ca efecte fixe și participantul aninat în cadrul unei secvențe ca efect aleator; transformările log naturale au fost utilizate pentru a evalua Cmax, AUC0-inf și AUC0-last. S-au obținut cele mai mici pătrate medii exponențiale (LSM) pentru fiecare tratament pentru Cmax, AUC0-inf și AUC0-last și s-au calculat ratele LSM exponențiale cu intervale de încredere de 90% pentru fiecare condiție de testare (hrănit și stropit) în raport cu condiția de referință (la post). În cazul în care intervalele de încredere de 90% pentru raportul LSM s-au încadrat în intervalul 80-125%, s-a considerat că acesta indică absența unui efect al consumului unei mese bogate în grăsimi sau al stropitului conținutului capsulei pe piure de mere asupra biodisponibilității SHP465 MAS în raport cu starea de repaus alimentar. Analizele statistice au fost efectuate cu ajutorul SAS (SAS Institute Inc., Cary, NC, SUA).

Punctele finale de siguranță și tolerabilitate au fost evaluate în populația de siguranță, definită ca fiind toți participanții care au primit una sau mai multe doze de SHP465 MAS în timpul studiului. Datele privind siguranța și tolerabilitatea sunt raportate utilizând statistici descriptive.

.