În 1923, Ellington se afla în New York City, conducând o mică formație la Hollywood Club. (Acesta s-a redeschis sub numele de Kentucky Club după un incendiu în 1925.) Ellington s-a mutat apoi la Cotton Club din Harlem (un cartier din New York City). A condus formația de acolo între 1927 și 1932 și din nou între 1937 și 1938. În cele din urmă și-a extins formația la 14 membri. Mulți dintre membrii formației sale erau muzicieni excepționali și artiști de jazz importanți ei înșiși. Unii dintre ei au rămas în trupa lui Ellington timp de zeci de ani. Ellington și formația sa au realizat sute de înregistrări, au apărut în filme și la radio și au făcut un turneu în Europa în 1933 și 1939. Unele dintre cele mai cunoscute piese ale sale sunt „Mood Indigo”, „Sophisticated Lady” și „Black and Tan Fantasy”.
După cel de-al Doilea Război Mondial (1939-45), Ellington și formația sa au făcut turnee în toată lumea, inclusiv în Asia, Africa de Vest, America de Sud și Australia. În 1943, lucrarea sa Black, Brown and Beige a avut premiera la Carnegie Hall, o sală de concerte istorică din New York. Lucrarea a fost un portret muzical al istoriei afro-americane. Ellington a scris, de asemenea, muzică pentru filmele The Asphalt Jungle (1950) și Anatomy of a Murder (1959). În 1969 a fost distins cu Medalia Prezidențială a Libertății. Ellington și-a publicat autobiografia Music Is My Mistress în 1973. A murit pe 24 mai 1974, la New York City.
.