Doriți să aflați mai multe despre ARNm înainte de COVID Jab?

În doar câteva săptămâni, medicii vor începe să își suflece mânecile pentru a primi primele doze de vaccinuri COVID-19, ambele utilizând tehnologia ARNm pentru a induce un răspuns imunitar.

Pentru cei care doresc mai multe informații despre istoria și știința vaccinurilor și a terapiei ARNm înainte de a primi injecția, iată o introducere.

Cum funcționează

Biologic, ARN-ul mesager este transcris din ADN și călătorește în citoplasma celulei unde este tradus de ribozomi în proteine.

Pentru vaccinurile Pfizer/BioNTech și Moderna, ARNm sintetizat este învăluit într-o nanoparticulă lipidică pentru a se sustrage sistemului imunitar atunci când este injectat. Odată ce se află în interiorul unei celule, ribozomii se vor apuca de treabă pompând proteina spike a SARS-CoV-2.

Sistemul imunitar dă apoi un răspuns la acea proteină, conferind imunitate la virus fără să fi fost vreodată infectat de acesta.

În esență, în loc ca farmaciile să producă proteinele printr-un proces costisitor și dificil, ARNm înrolează organismul pentru a face treaba. Capacitatea de a produce ARNm atât de rapid este unul dintre motivele pentru care aceste vaccinuri sunt în frunte în cursa globală pentru un vaccin împotriva COVID-19.

Nu a mai fost făcut niciodată?

Nu este complet adevărat. În timp ce un vaccin cu ARNm nu a fost niciodată pe piață nicăieri în lume, vaccinurile cu ARNm au mai fost testate la om, pentru cel puțin patru boli infecțioase: rabie, gripă, citomegalovirus și Zika.

În 2017, biotehnologia germană CureVac a publicat în The Lancet rezultatele unui studiu de fază I al vaccinului său antirabic cu ARNm, iar în luna ianuarie a acestui an compania a publicat prin intermediul unui comunicat de presă rezultatele unui studiu de fază I al vaccinului său antirabic cu ARNm în doză mică.

Anul trecut, Moderna și cercetătorii germani au publicat rezultatele de fază I a două vaccinuri cu ARNm împotriva gripei. În ianuarie, Moderna a anunțat rezultatele studiului său de fază I al unui vaccin cu ARNm împotriva citomegalovirusului, iar în luna aprilie a anului trecut, în timp ce pandemia făcea ravagii, compania a raportat date intermediare ale vaccinului său cu ARNm împotriva Zika.

Într-un articol publicat în Nature Reviews Drug Discovery, Drew Weissman, MD, PhD, de la Universitatea Pennsylvania din Philadelphia și un pionier timpuriu al tehnologiei ARNm, și colegii săi au scris că primele rezultate ale vaccinurilor cu ARNm împotriva rabiei și gripei „au fost oarecum modeste, ceea ce a condus la așteptări mai prudente cu privire la transpunerea succesului preclinic în clinică.”

Echipa a remarcat că, în ambele studii, imunogenitatea a fost „mai modestă la om decât se aștepta pe baza modelelor animale, un fenomen observat, de asemenea, cu vaccinurile bazate pe ADN, iar efectele secundare nu au fost banale.”

Un oarecare indiciu al imunogenității poate fi, de asemenea, desprins din studiile cu vaccinul COVID. Rezultatele finale topline cu Pfizer/BioNTech au arătat o eficacitate de 95% în prevenirea infecției simptomatice în termen de 2 luni de la a doua doză. Vaccinul Moderna a arătat o rată de eficacitate de 94,1% în rezultatele finale ale fazei III. Ambele produse au părut foarte eficiente în prevenirea bolii severe, precum și a cazurilor mai moderate.

Durabilitatea acestor efecte rămâne o întrebare deschisă. Cu toate acestea, datele de urmărire dintr-un studiu de fază I al produsului Moderna, care se întinde pe o perioadă de 4 luni de la prima doză, au arătat un răspuns persistent al anticorpilor neutralizanți, deși cu scăderi modeste pe parcursul acestei perioade, în special la participanții mai în vârstă.

Ce știm despre siguranță?

În timp ce vaccinurile antigripal și antirabic păreau a fi „sigure și rezonabil de bine tolerate”, au scris Weissman și colegii, studiile au arătat „reacții moderate și, în cazuri rare, severe la locul de injectare sau reacții sistemice”.”

Principalele lor preocupări legate de siguranță, despre care au spus că ar trebui urmărite îndeaproape în studiile viitoare, au fost legate de inflamația locală și sistemică, precum și de urmărirea „imunogenului exprimat” și a oricăror anticorpi autoreactivi.

„O posibilă preocupare ar putea fi faptul că unele platforme de vaccin bazate pe ARNm induc răspunsuri puternice de interferon de tip I, care au fost asociate nu numai cu inflamația, ci și potențial cu autoimunitatea”, au scris aceștia. „Astfel, identificarea persoanelor cu risc crescut de reacții autoimune înainte de vaccinarea cu ARNm ar putea permite luarea unor măsuri de precauție rezonabile.”

Autorii au remarcat, de asemenea, că ARN-ul extracelular ar putea contribui la edem și au citat un studiu care a arătat că acesta „a promovat coagularea sângelui și formarea trombilor patologici.”

„Prin urmare, siguranța va trebui să fie evaluată în continuare pe măsură ce diferite modalități de ARNm și sisteme de livrare sunt utilizate pentru prima dată la om și sunt testate pe populații mai mari de pacienți”, au scris aceștia în lucrare, care a fost publicată în 2018.

Efecte sistemice au fost cu siguranță observate cu cele două vaccinuri COVID cu ARNm, rapoartele de știri citând participanți care s-au plâns de simptome precum „gripa rea”. În timp ce Pfizer/BioNTech nu a raportat nicio problemă gravă de siguranță cu vaccinul lor COVID-19, pacienții au prezentat oboseală de gradul 3 și dureri de cap în proporție de 3,8% și, respectiv, 2%.

De ce au stagnat vaccinurile anterioare?

„Un factor major este faptul că nu există un sentiment de urgență”, a declarat pentru MedPage Today Dennis Burton, PhD, de la Scripps Translational Research Clinic din La Jolla, California.

Zika a fost relativ stăpânită; vaccinurile antirabice sunt deja suficient de eficiente; iar gripa rămâne o țintă dificilă, a spus Burton.

În timp ce tolerabilitatea ar fi putut fi o problemă, siguranța nu a fost, a spus el. „Nu există niciun risc de încorporare în cromozomii gazdei, iar nivelurile de ARNm și proteină vor scădea și se vor elimina.”

„Știm în linii mari că abordarea generală este destul de sigură”, a spus Burton, dar a precizat că este important ca evenimentele adverse să fie monitorizate și urmărite.”

El a avertizat că, doar pe baza numărului mare de persoane care vor fi vaccinate pentru COVID-19, vor apărea evenimente, iar cele mai multe dintre ele nu vor avea probabil nicio legătură cu vaccinul. Dacă oamenii simt că preocupările legate de aceste evenimente sunt abordate în mod adecvat, ar trebui să fie mai puțin predispuși să nutrească rezerve cu privire la administrarea vaccinului și mai înclinați să ajute la atingerea nivelurilor de imunitate colectivă necesare pentru a pune capăt pandemiei.

„Unul dintre lucrurile care ne îngrijorează cel mai mult este faptul că oamenii nu se vor vaccina”, a spus el. „Dar riscurile acestei boli vor fi mult mai mari decât riscurile asociate cu vaccinarea.”

Ce mai trebuie să știu?

Introducerea ARNm sintetic în celule este, de asemenea, promițătoare ca un tip de terapie de substituție pentru bolile în care producția de proteine vitale este inadecvată sau defectuoasă. Astfel, ar putea prezenta avantaje față de terapiile genice și înlocuirea proteinelor: mai puțin riscantă decât primele, cu doze mai puțin frecvente decât cele din urmă și mai ieftină decât ambele.

Lucrările preclinice privind ARNm terapeutic datează cel puțin din 1990, fiind observată o producție de proteine cu succes la șoareci. Doi ani mai târziu, un studiu a arătat că ARNm injectat în hipotalamusul șobolanilor cu o mutație genetică a permis producerea de vasopresină și a inversat diabetul acestora.

Dar aceste rezultate timpurii nu au stârnit un interes substanțial pentru ARNm terapeutic din cauza preocupărilor legate de instabilitatea ARNm, imunogenitatea înnăscută ridicată și livrarea ineficientă, au scris Weissman și colegii. „În schimb, domeniul a urmărit abordări terapeutice bazate pe ADN și proteine.”

În cele din urmă, în 2005, Weissman și Katalin Kariko, care este acum vicepreședinte senior la BioNTech, au modificat ARNm astfel încât să poată evita detectarea imunitară și să stimuleze producția de proteine, potrivit unui articol din STAT. Acesta este considerat unul dintre momentele revoluționare ale terapiei cu ARNm, au declarat experții pentru STAT.

De atunci, tehnologia a fost folosită nu doar în vaccinurile pentru boli infecțioase, ci și ca mijloc de a revigora sistemul imunitar pentru a lupta împotriva cancerului. ARNm poate viza antigene asociate tumorilor exprimate în principal de celulele canceroase, cum ar fi anumiți factori de creștere. Aceste vaccinuri terapeutice – mai degrabă decât profilactice – au fost testate într-o serie de cancere, inclusiv leucemia mieloidă acută, mielomul multiplu, glioblastomul, melanomul, cancerul de prostată și altele.

Există mai puține teste de terapie obișnuită, dar una care a atras o anumită atenție este o terapie cu ARNm pentru insuficiență cardiacă dezvoltată de Moderna și AstraZeneca, care codifică pentru factorul de creștere endotelială vasculară A. Studiile preclinice au arătat crearea de noi vase de sânge și îmbunătățirea funcției cardiace, iar un studiu de fază I la pacienți diabetici publicat în Nature Communications în 2019 a arătat un flux sanguin îmbunătățit, ceea ce ar putea indica un „potențial terapeutic pentru angiogeneza regenerativă”.”

Rămâne de văzut dacă succesul aparent al vaccinurilor Pfizer și Moderna va declanșa un val de dezvoltare terapeutică cu ARNm, dar Burton a avertizat că proteina spike a coronavirusului „pare a fi o țintă deosebit de ușoară.”

„Va funcționa ARN-ul pentru toate vaccinurile? Nu cred că putem spune asta încă”, a spus Burton. „Este un salt uriaș înainte. Este foarte rapid de realizat și are o mulțime de avantaje. Dar cred că SARS-CoV-2 este un test ușor în raport cu unele dintre celelalte virusuri cu care trebuie să ne confruntăm.”

.