US Pharm. 2015;40(12):HS-26-HS-29.
În corpul uman, ficatul îndeplinește multe sarcini, cum ar fi transformarea alimentelor în energie, eliminarea substanțelor nocive din sânge și rezervarea fierului și a vitaminelor pentru utilizare ulterioară. În mod important, ficatul descompune moleculele de alcool și le elimină din organism. Excesul de alcool poate deteriora sau distruge celulele hepatice dacă persoana bea mai mult decât poate procesa ficatul (30 de grame sau mai mult pe zi).1
Boala hepatică alcoolică (ALD) reprezintă un spectru larg de tulburări, de la un simplu ficat gras până la forme mai severe de leziuni hepatice, inclusiv hepatita alcoolică, ciroza, fibroza și carcinomul hepatocelular suprapus. Este interesant faptul că, în timp ce peste 90% dintre consumatorii de alcool în exces dezvoltă ficat gras, doar 35% din această populație dezvoltă forme mai severe de ALD. Din nefericire, în rândul celor care dezvoltă ALD, simptomele apar adesea doar după ce s-a dezvoltat o boală hepatică severă, care pune în pericol viața.1
Există trei tipuri principale de boli hepatice legate de alcool: boala ficatului gras alcoolic, hepatita alcoolică și ciroza alcoolică. Ultima este cea mai gravă formă a bolilor hepatice. Mulți consumatori de alcool în exces vor evolua în timp de la boala ficatului gras la hepatita alcoolică și la ciroza alcoolică. Cu toate acestea, unii mari băutori pot dezvolta ciroză fără a dobândi mai întâi hepatita alcoolică. Deoarece susceptibilitatea la efectele toxice ale alcoolului poate varia în funcție de mai mulți factori, inclusiv vârsta, sexul, genetica și afecțiunile medicale coexistente, persoanele ar trebui să discute cu medicul lor despre consumul de alcool.2
Complicațiile bolilor hepatice legate de alcool apar de obicei după ani de consum excesiv de alcool, iar consumul excesiv de alcool este principala cauză a bolilor hepatice în țările occidentale. Deși steatoza (ficatul gras) se va dezvolta la orice individ care consumă o cantitate mare de băuturi alcoolice pe o perioadă lungă de timp, acest proces este tranzitoriu și reversibil.2
În acest articol, trecem în revistă pe scurt semnele și simptomele, fiziopatologia, diagnosticul și tratamentul acestei probleme medicale grave.
Semnele și simptomele ALD diferă în funcție de stadiul de afectare a ficatului și de severitatea bolii.3
Boala hepatică grasă alcoolică (steatoză)
Persoanele cu boală hepatică grasă alcoolică sunt de obicei asimptomatice. ALD este o cauză majoră de boală hepatică cronică la nivel mondial. Decesele legate de ficatul alcoolic reprezintă până la 48% din decesele asociate cirozei în Statele Unite. Cercetările privind ALD au crescut rapid de când s-a raportat că alcoolul este o adevărată hepatotoxină care provoacă leziuni hepatocelulare.3
Boala hepatică grasă alcoolică rezultă din depunerea de grăsimi (în principal trigliceride, fosfolipide și esteri ai colesterolului) în celulele hepatice și este cel mai timpuriu stadiu al ALD. De obicei, nu există simptome. În cazul în care apar simptome, acestea pot include oboseală, slăbiciune și disconfort în partea dreaptă-superioară a abdomenului. Enzimele hepatice pot fi crescute, dar testele funcției hepatice sunt adesea normale. Mulți băutori înrăiți au boala ficatului gras. Boala hepatică grasă alcoolică poate fi reversibilă prin abstinența de la alcool.3
Hepatita alcoolică
Hepatita alcoolică (AH) este un sindrom caracterizat prin inflamarea ficatului din cauza unei leziuni hepatocelulare și se caracterizează prin depunerea de grăsime în celulele hepatice, inflamație și cicatrizare ușoară a ficatului. AH se dezvoltă la pacienții cu steatoză și este de obicei asociată cu fibroză progresivă. Simptomele pot include pierderea poftei de mâncare, greață, vărsături, dureri abdominale, febră și icter. Enzimele hepatice sunt de obicei crescute, iar testele funcției hepatice pot fi anormale. Până la 35% dintre consumatorii de alcool în exces dezvoltă hepatită alcoolică, iar dintre aceștia 55% au deja ciroză.3
AH poate fi ușoară sau severă. AH ușoară poate fi inversată prin abstinență. AH severă poate apărea brusc și poate duce la complicații grave, inclusiv insuficiență hepatică și deces.
Ciroza alcoolică
Ciroza alcoolică, cel mai avansat tip de leziune hepatică indusă de alcool, se caracterizează prin cicatrizare severă și întreruperea structurii normale a ficatului, în care țesutul cicatricial dur înlocuiește țesutul moale și sănătos. Între 10% și 20% dintre consumatorii de alcool în exces dezvoltă ciroză. Simptomele cirozei pot fi similare cu cele ale AH grave. Pacienții care dezvoltă ciroză pot raporta icter, slăbiciune, edem periferic, distensie abdominală sau simptome de sângerare gastrointestinală, cum ar fi hematemeza sau melena. Ciroza este cel mai avansat tip de boală hepatică legată de alcool și nu este reversibilă prin abstinență. Cu toate acestea, abstinența poate ameliora simptomele bolii hepatice și poate preveni alte leziuni.3
PATOFIZIOLOGIE
Stresul oxidativ asociat metabolismului etanolului, epuizarea glutationului, metabolismul anormal al metioninei, malnutriția și inducerea mediată de etanol a endotoxinelor intestinale au roluri importante în patogeneza ALD. S-a demonstrat, de asemenea, că aportul de alcool sporește aprovizionarea ficatului cu lipide din intestinul subțire, crescând mobilizarea acizilor grași din țesutul adipos și absorbția acizilor grași de către ficat. Acest lucru va pregăti și sensibiliza ulterior hepatocitele la leziuni. În hepatocite, etanolul este metabolizat în primul rând în acetaldehidă (un carcinogen cu proprietăți mutagene) de către alcool dehidrogenază în citosol, citocromul P450 în microsomi și catalază în peroxizomi.4
Acetaldehida este rapid metabolizată în acetat de către aldehida dehidrogenază în mitocondrii. În timp ce acetaldehida este foarte toxică pentru hepatocite, acetatul nu are o hepatotoxicitate directă, dar se crede că reglează răspunsul inflamator la pacienții cu AH prin intermediul reglării ascendente a citokinelor proinflamatorii în macrofage.4
Se pare că fenomenul de autofagie (un proces fiziologic normal în organism care se ocupă de distrugerea celulelor din organism) are un rol important în eliminarea picăturilor lipidice din hepatocite. Consumul de alcool pe termen lung inhibă autofagia, în timp ce expunerea la alcool pe termen scurt activează autofagia prin generarea de specii reactive de oxigen în timpul etapelor timpurii ale leziunilor hepatice cauzate de alcool. Efectele inhibitoare și stimulatoare ale etanolului asupra autofagiei necesită studii suplimentare.4
Apoptoza hepatocitelor este o caracteristică patologică importantă a ALD la om. Apoptoza rezultă din mecanisme multiple, inclusiv hepatotoxicitatea mediată de etanol, inducerea stresului oxidativ și inhibarea genelor de supraviețuire (c-Met).4
DIAGNOSTIC
Constatările examenului fizic la pacienții cu ALD variază de la un examen fizic normal până la dovezi de ciroză cu decompensare hepatică. Pacienții cu steatoză pot avea o examinare normală sau hepatomegalie. Pacienții cu ciroză pot avea angioedem de păianjen, edem periferic sau encefalopatie hepatică.5
Nu există instrumente moderne de diagnostic pentru a evalua susceptibilitatea individuală la dezvoltarea ALD, iar patogeneza ALD la om este incomplet înțeleasă. Ca urmare, niciun medicament nou pentru ALD nu a fost dezvoltat cu succes de la începutul anilor 1970, moment în care a fost propusă utilizarea corticosteroizilor pentru tratamentul AH severe. Înțelegerea deficitară a ALD a rezultat din lipsa modelelor experimentale de ALD avansată și din dificultățile în efectuarea de studii clinice la pacienții cu dependență activă.3 Ca urmare, există o nevoie urgentă de a dezvolta noi terapii orientate spre fiziopatologie.
Teste de laborator
Există mai multe anomalii de laborator caracteristice la pacienții cu ALD, dar niciuna nu este diagnostică. Constatarea clasică este transaminazele moderat crescute, cu un raport aspartat aminotransferază/alanin aminotransferază >1 și adesea >2. Adesea, gama-glutamil transpeptidaza este crescută la pacienții cu ALD. Alte teste de laborator includ nivelul de albumină serică, studii de coagulare, antigenul de suprafață al hepatitei B, anticorpi împotriva virusului hepatitei C și biopsie hepatică.6
TREATMENT
În ciuda impactului profund al ALD asupra economiei și sănătății, s-au făcut puține progrese în managementul pacienților cu această afecțiune clinică severă. Pacienții cu ALD sunt cel mai frecvent tratați prin abordări de eliminare a consumului de alcool; ingestia continuă de alcool este cel mai important factor de risc pentru progresia bolii. Orientarea către programe de reabilitare, în combinație cu sprijinul familiei, este de obicei necesară. Unii pacienți necesită, de asemenea, tratament farmacologic specific.1,2
Disulfiramul, un inhibitor ireversibil al alcool dehidrogenazei, este frecvent prescris pentru tratarea alcoolismului, dar nu este recomandat pacienților cu ALD avansată din cauza potențialei hepatotoxicități severe. Medicamentele anti-raving (de exemplu, acamprosatul) sunt eficiente în prevenirea recidivelor, dar unele dintre ele sunt hepatotoxice.3
Medicamentul Baclofen s-a dovedit recent a fi eficient în menținerea abstinenței și este sigur chiar și pentru pacienții cirotici. S-a demonstrat că medicamentul naltrexona (un antagonist opioid) reduce recăderile cu o eficacitate modestă.3,7
Nu există medicamente antifibrotice aprobate pentru a preveni progresia bolii la pacienții cu ALD modestă. Gradul de fibroză hepatică poate fi estimat prin analiza biopsiei hepatice sau prin măsurarea markerilor serici.3
Pacienții cu AH severă ar putea fi internați într-o unitate de terapie intensivă. Căile respiratorii trebuie protejate la pacienții cu intoxicație alcoolică acută, iar utilizarea benzodiazepinelor este contraindicată la acești pacienți. Din cauza riscului potențial de encefalopatie în rândul acestor pacienți, utilizarea vitaminelor din complexul B este adesea necesară. Pacienții cu AH sunt predispuși să dezvolte infecții severe și se recomandă utilizarea precoce a antibioticelor empirice.3,8
Utilizarea steroizilor în AH este controversată pe baza studiilor individuale și a meta-analizelor. Cu toate acestea, Ghidul de practică al Asociației Americane pentru Studiul Bolilor de Ficat recomandă utilizarea steroizilor pentru pacienții cu AH severă datorată encefalopatiei hepatice. În timpul tratamentului, pacienții trebuie să fie monitorizați pentru evidențierea infecțiilor datorate tratamentului cu corticosteroizi. Infecția poate apărea la aproape 25% dintre pacienți în timpul terapiei și este asociată cu un prognostic nefavorabil. AH acută severă este asociată cu o insensibilitate semnificativă a limfocitelor la corticosteroizi, care poate fi depășită prin administrarea de teofilină. Acest medicament îmbunătățește eficacitatea corticosteroizilor în tratamentul AH.8
La pacienții care nu pot utiliza steroizi, se administrează pentoxifilină. Acest medicament este un inhibitor al fosfodiesterazei care blochează transcrierea TNF-alfa pentru a scădea nivelul seric al produsului genetic și s-a demonstrat că reduce mortalitatea la pacienții cu AH severă din cauza sindromului hepatorenal. Cu toate acestea, pentoxifilina nu a fost eficientă ca terapie de salvare pentru pacienții care nu au răspuns la tratamentul cu corticosteroizi.8
Terapia nutrițională este, de asemenea, importantă. Pacienții alcoolici se confruntă adesea cu malnutriție proteino-calorică, care poate cauza infecții bacteriene. Suportul nutrițional în AH îmbunătățește funcția hepatică și ar putea crește durata de supraviețuire pe baza studiilor de urmărire pe termen scurt. Corticosteroizii androgeni au fost utilizați în încercarea de a îmbunătăți starea de nutriție a pacienților cu AH.9
S-adenozilmetionina (SAMe) este un donator de metil care s-a demonstrat că protejează leziunile hepatice prin mecanisme multiple, cum ar fi funcțiile antioxidante, funcția mitocondrială și reglarea în jos a TNF-alfa. În timp ce un studiu timpuriu a arătat că SAMe ca agent suplimentar poate reduce semnificativ mortalitatea și nevoia de transplant hepatic în ALD, alți oameni de știință consideră că sunt necesare mai multe studii pentru a stabili efectele sale farmacologice.3,9
Din moment ce ALD este asociată cu niveluri crescute de stres oxidativ, o serie de antioxidanți (cum ar fi vitamina E și silimarină) au fost utilizați pentru a îmbunătăți durata de supraviețuire a pacienților cu ALD, dar nu s-a observat niciun beneficiu potențial în comparație cu controalele.3
Transplantul de ficat a fost utilizat la pacienții cu ALD decompensată ca ultimă soluție. Rezultatele sunt egale sau mai bune decât cele obținute în cazul bolii hepatice în stadiu terminal din alte cauze. Ca urmare, mai multe centre de transplant hepatic au propus ca aceasta să fie o opțiune de salvare pentru pacienții cu AH severă care nu răspund la terapia medicală și este puțin probabil să supraviețuiască.9
>.