Carcinom ductal in situ: Ce trebuie să știe anatomopatologul și de ce

Abstract

Carcinomul ductal in situ este o proliferare a celulelor epiteliale maligne limitată la sistemul ductolobular al sânului. Este considerat o leziune precursoare pentru cancerul mamar invaziv și, atunci când este identificat, pacienții sunt tratați cu o anumită combinație de chirurgie, +/- radioterapie și +/adjuvant tamoxifen. Cu toate acestea, nu există biomarkeri buni care să poată prezice cu exactitate acele cazuri de CDIS destinate să evolueze către o boală invazivă sau, odată tratate, acele paciente care sunt susceptibile de a suferi o recidivă; astfel, în era mamografiei de screening, este probabil ca multe paciente cu CDIS să fie tratate în exces. Această lucrare detaliază parametrii care ar trebui să fie incluși într-un raport de anatomie patologică pentru un caz de DClS, cu câteva explicații privind importanța lor pentru o bună luare a deciziilor clinice.

1. Definiție

Carcinomul ductal in situ (DCIS) este definit ca o proliferare de celule epiteliale maligne care nu a străpuns stratul mioepitelial al sistemului ductolobular. DCIS este o boală extrem de eterogenă în ceea ce privește prezentarea, morfologia, expresia biomarkerilor, alterările genetice subiacente și evoluția naturală. Este considerată o leziune precursoare cu un risc relativ (RR) de 8-11 pentru dezvoltarea ulterioară a carcinomului invaziv . În cele mai multe cazuri, CDIS implică sânul într-o manieră segmentară unicentrică, iar boala multicentrică adevărată este neobișnuită, apărând în aproximativ 10% din cazuri.

2. Epidemiologie

DCIS cuprinde în prezent ~20-25% din toate cancerele de sân nou diagnosticate în America de Nord, în creștere de la ~5% din cazuri la începutul anilor 1980 . Această creștere mare a incidenței este în mare parte atribuită introducerii mamografiei de screening. În prezent, 80-85% din cazurile de CDIS sunt detectate prin mamografie, iar restul sunt detectate sub forma unui nodul palpabil sau a unei alterări/evacuări a mamelonului. Este interesant faptul că incidența DCIS la femeile cu vârsta >50 de ani este în scădere din 2003, fapt care poate fi legat de scăderea utilizării terapiei hormonale postmenopauză, în timp ce incidența DCIS continuă să crească în cazul femeilor cu vârsta mai mică de 50 de ani . În plus față de creșterea spectaculoasă a incidenței depistării CDIS, introducerea mamografiei de screening a dus la o scădere a ratelor de mortalitate din cauza CDIS; rata de mortalitate din cauza CDIS diagnosticat între 1978 și 1983 (mamografie pre-screening) a fost de 3,4% la 10 ani, în comparație cu 1,9% la 10 ani cu CDIS diagnosticat între 1984 și 1989 (era screening). În plus, spectrul de CDIS diagnosticat s-a schimbat odată cu utilizarea screeningului, fiind diagnosticat un număr mai mare de CDIS de grad scăzut și intermediar, în timp ce proporția relativă de CDIS de grad înalt a scăzut .

Factorii de risc pentru dezvoltarea DCIS sunt similari cu cei pentru cancerul mamar invaziv, sugerând că ambele boli sunt legate etiologic și includ creșterea vârstei (vârsta medie la diagnosticarea DCIS este de 50-59 de ani), istoricul familial al unei rude de gradul întâi cu cancer mamar, nulliparitatea sau vârsta târzie a primei nașteri, vârsta târzie a menopauzei, utilizarea pe termen lung a terapiei hormonale postmenopauză, indicele de masă corporală (IMC) ridicat la femeile aflate la postmenopauză, statusul mutațional BRCA și densitatea mamografică ridicată a sânului . Relația dintre etnie și DCIS face în prezent obiectul unor investigații intense.

3. Imagistica și DCIS

DCIS se prezintă în mod obișnuit mamografic cu calcificări fie de tip laminat (asociate de obicei cu DCIS de grad inferior), fie de tip amorf/pleomorf (mai frecvent asociate cu DCIS de grad înalt). O minoritate de CDIS detectate mamografic (<20%) sunt asociate cu mase sau zone de distorsiune arhitecturală și s-a demonstrat că mamografia subestimează în mod obișnuit extinderea CDIS cu până la 1-2 cm în comparație cu histologia definitivă. IRM poate detecta CDIS de grad înalt, dar nu este fiabil pentru detectarea leziunilor de grad inferior.

4. Patologia macroscopică

În mod obișnuit, CDIS nu produce o leziune clar identificabilă la examinarea macroscopică a specimenului rezecat; excepțiile includ cazurile de CDIS de grad înalt cu necroză comedo în care pot fi vizibile spații ductale expandate cu „centre moi” și unele cazuri de CDIS papilar solid care pot avea ca rezultat o leziune masivă de dimensiuni variabile cu o margine circumscrisă.

5. Clasificarea CDIS

În ciuda prevalenței CDIS, nu există un sistem de clasificare acceptat în mod uniform, totuși, un consens de opinie în creștere recunoaște importanța gradului față de morfologie .

5.1. Grading of DCIS

Există trei scheme de clasificare a DCIS la care se face referire în mod obișnuit, toate utilizând evaluarea gradului nuclear și a prezenței/tipului de necroză, unele utilizând în plus polaritatea celulară pentru a atribui un grad general . Niciun sistem nu a fost aprobat; cu toate acestea, o conferință de consens și Colegiul Patologilor Americani recomandă ca un raport de patologie să includă o descriere a gradului nuclear, a prezenței și tipului de necroză, precum și a modelelor arhitecturale prezente . Astfel, atunci când discutăm despre „gradul” de CDIS, acest lucru este acum în general acceptat pentru a se referi la gradul nuclear al leziunii.

Sunt identificabile trei grade nucleare: scăzut (1), intermediar (2) și înalt (3).

Gradul 1 (grad scăzut)

Nucleii sunt monomorfi și au un diametru de 1,5 până la 2 ori mai mare decât cel al unui hematii, cu nucleoli puțin vizibili și cromatină difuză. Nucleii sunt de obicei orientați (polarizați) spre lumen (figura 1).

Figura 1

CCDIS de grad scăzut. Celulele neoplazice prezintă nuclee mici și uniforme cu cromatină fină și sunt polarizate în jurul luminilor secundare.

Gradul 2 (grad intermediar)

Nucleii nu sunt nici 1, nici 3.

Gradul 3 (Grad înalt)

Nucleii sunt mari și pleomorfi, >de 2,5 ori diametrul unei hematii, cu mai mult de un nucleol pe celulă, și conțin cromatină neregulată. Orientarea nucleară este de obicei neregulată (nepolarizată) (figura 2).

Figura 2

CCDIS de grad înalt. Celulele neoplazice demonstrează nuclei marcat măriți, cu pleomorfism semnificativ, cromatină grosieră și lipsă de polaritate.

Se pot identifica două tipuri de necroză.

Tipul Comedo

Arii centrale de necroză, contururi fantomatice de celule și resturi celulare (figura 3).

Figura 3

CDIS de grad înalt cu necroză centrală de tip comedo.

Nu de tip comedo

Necroză celulară individuală, de obicei sub formă de celule apoptotice.

În realitate, majoritatea cazurilor substanțiale de CDIS prezintă o varietate de grade în cadrul aceleiași leziuni. Allred și colegii au arătat într-o serie de 120 de cazuri de CDIS pur că 45,8% din cazuri au prezentat zone de diversitate în ceea ce privește gradul nuclear (NG); 30% din cazuri conțineau zone de NG 1 și 2, 6,6% aveau un amestec de NG 2 și 3, iar 9,2% aveau un amestec de NG 1, 2 și 3 . Deși nu există orientări clare cu privire la modul de gestionare a acestui scenariu, în general, ar trebui să se acorde gradul cel mai „înalt” din cadrul leziunii, dacă acesta compune o componentă semnificativă (>10%) a cazului. Acordul interobservator în atribuirea unui grad este, în cel mai bun caz, moderat.

Un sistem alternativ de clasificare pentru toate proliferările intraductale atipice și maligne pentru a include DCIS a fost propus de Tavassoli . Utilizând acest sistem, termenul de neoplazie intraepitelială ductală (DIN) înlocuiește termenii descriptivi utilizați în mod obișnuit pentru proliferările intraductale atipice și maligne și se utilizează o denumire numerică și alfabetică gradată pentru a atribui severitatea leziunii; astfel, CDIS de grad scăzut este denumit DIN 1C, CDIS de grad intermediar este denumit DIN II, iar CDIS de grad înalt este denumit DIN III. Deși acest sistem are multe merite, nu a fost adoptat pe scară largă până în prezent în comunitatea clinică.

5.2. Variante morfologice ale CDIS

Există multe variante morfologice ale CDIS, inclusiv comedo, solid, agățător, cribriform, papilar, varianta solidă a CDIS papilar, micropapilar, neuroendocrin, apocrin, cistic secretor și boala Pagets. O proporție semnificativă de leziuni de CDIS va adăposti mai mult de o variantă morfologică și toate variantele ar trebui să fie menționate în raportul sinoptic final. Cele mai multe dintre aceste variante morfologice sunt bine cunoscute de către patologii practicieni, dar unele sunt suficient de rare sau au anumite avertismente care merită menționate.

Carcinomul papilar solid și Carcinomul papilar încristat (intrachistic)

În timp ce aceste entități au fost considerate în mod tradițional ca variante de CDIS, studii recente au arătat că, atunci când sunt folosiți markeri imunohistochimici pentru celulele mioepiteliale, s-a constatat că unele leziuni sunt lipsite de astfel de celule în jurul periferiei tumorii; în astfel de cazuri, nu se poate stabili dacă leziunea este cu adevărat un CDIS sau un carcinom invaziv de grad scăzut cu margini tumorale împingătoare. Rakha și colegii săi au recomandat considerarea acelor leziuni cu celule mioepiteliale demonstrabile ca fiind DCIS, iar a celor fără, ca fiind un tip special de carcinom invaziv. În studiul lor, aceste leziuni au fost asociate cu o incidență scăzută a invaziei stromale/mușchiului scheletic, cu o frecvență scăzută a metastazelor ganglionare (3%) și cu o dezvoltare infrecuentă a recidivei locale sau la distanță. Astfel, ei concluzionează că aceste leziuni sunt caracterizate de un comportament indolent și de un prognostic extrem de favorabil. Ei continuă să sublinieze că aceste leziuni pot fi tratate cu o terapie locală adecvată, fără a fi nevoie de chimioterapie adjuvantă .

CCDIS micropapilar

Carcinomul micropapilar este o variantă de CDIS caracterizată prin prezența tufelor intraluminale de celule maligne care nu au un adevărat nucleu fibrovascular. Atunci când este prezent într-o formă „pură”, adică nu este amestecat cu alte variante morfologice, s-a demonstrat într-un studiu că este asociat cu o boală extinsă care implică mai multe cadrane .

CCDIS apocrin (ADCIS)

Scott et al. au recomandat ca CDIS apocrin să fie recunoscut ca o variantă specială de CDIS, având în vedere raritatea sa, provocările specifice în a-l distinge de proliferările apocrine atipice și dificultățile în atribuirea unui grad precis . Au fost descrise multe variante morfologice ale CDIS apocrin, inclusiv subtipurile solid, cribriform și comedo, dar trăsăturile celulare caracteristice ale celulelor mari cu citoplasmă eozinofilă abundentă, cu nuclei măriți și nucleoli proeminenți, sunt cele care definesc această entitate.

Clasificarea nucleară a CDIS apocrin este deosebit de dificilă, deoarece celulele apocrine clasice sunt mărite cu nucleoli proeminenți în raport cu epiteliul mamar normal, ceea ce îi determină pe unii autori să sugereze că diagnosticul și clasificarea specifică a CDIS apocrin ar trebui să se bazeze nu numai pe gradul nuclear și pe prezența/tipul de necroză, ci și pe dimensiunea leziunii, astfel încât CDIS apocrin de grad scăzut este prezent atunci când celulele apocrine au o dimensiune de 3-4 ori mai mare decât celulele apocrine benigne, necroza este absentă, iar dimensiunea proliferării de interes este de cel puțin 4-8 mm.

CCDIS apocrin de grad înalt este prezent atunci când celulele apocrine sunt de ≥5 ori mai mari decât celulele apocrine benigne și este prezentă necroza de tip comedo. Iar atunci când aceste două criterii sunt îndeplinite nu este necesar un criteriu de dimensiune minimă.

CCDIS apocrin de grad intermediar descrie acele leziuni care au nucleii în intervalul de dimensiuni al ADCIS de grad scăzut, adică 3-4X o celulă apocrină benignă, dar au necroză de tip comedo sau acele leziuni cu celule apocrine tipice bolii de grad înalt (≥5 ori dimensiunea unei celule apocrine normale), dar necroza de tip comedo nu este evidentă .

Având în vedere raritatea acestor leziuni în practica clinică, poate fi justificată o opinie de consens sau o trimitere la un expert.

CDIS hipersecretor chistic

Aceasta este o variantă extrem de rară de CDIS caracterizată prin canale dilatate cistic, căptușite de un amestec de epiteliu benign, hiperplazic și malign cu aranjamente de tip micropapilar, și cribriform. Celulele pot avea citoplasma vacuolată care amintește de epiteliul de lactație și se colorează pozitiv pentru mucină. Lumenurile chisturilor conțin adesea un material coloidal vâscos de tip secret .

Boala lui Paget

Boala lui Paget a mamelonului se caracterizează prin prezența celulelor epiteliale maligne în cadrul epiteliului scuamos al complexului mamelon-areolă. Se prezintă adesea ca o modificare eczematoasă în zona mamelonului-areolă și este invariabil asociată cu un CDIS de grad înalt (+/- boală invazivă) în sistemul de conducte lactifere subiacente. Această variantă de CDIS este frecvent HER2 pozitiv.

6. CDIS cu microinvazie

Când celulele epiteliale maligne au străpuns membrana bazală și au invadat stroma adiacentă la o adâncime de 1 mm sau mai puțin, se spune că este prezentă microinvazia (MI). Aceasta poate lua forma unor celule individuale sau a unor grupuri de celule și poate apărea individual într-o zonă de CDIS sau poate apărea în diferite puncte de-a lungul sistemului de canale afectat . Atunci când MI este multifocală, dimensiunea focarelor individuale nu ar trebui să fie adunată, iar leziunea este în continuare clasificată ca T1mic . Deși poate fi identificată în asociere cu toate gradele de CDIS, ea este cel mai frecvent întâlnită în cazul leziunilor de grad înalt. Diagnosticul definitiv poate fi problematic în cazurile de CDIS de grad înalt cu cancerizare extinsă a lobulilor sau în cazurile cu un infiltrat limfocitar stromal proeminent sau cu o distorsiune stromală marcată. Aceste dificultăți pot fi rezolvate, de obicei, prin utilizarea unei combinații de niveluri suplimentare, coloranți de citokeratină pentru a evidenția celulele epiteliale și markeri mioepiteliali pentru a demonstra prezența celulelor maligne dincolo de limitele spațiului ductal. Microinvazia, în special în asociere cu CDIS de grad înalt, va determina adesea o biopsie a ganglionului limfatic santinelă, iar în ~10% (și în unele serii până la 20%) din cazuri au fost identificate metastaze ganglionare, predominant micrometastaze sau celule tumorale izolate.

7. Factori de prognostic

DCIS este un precursor recunoscut (deși nu este obligatoriu) al carcinomului invaziv și, dacă este lăsat netratat, mici studii retrospective au arătat că aproximativ 30% din leziunile DCIS vor evolua spre cancer invaziv pe o perioadă de 30 de ani . Rata de progresie a DCIS de grad înalt este probabil mai mare .

DCIS este tratat cu intenție curativă cu o combinație de intervenție chirurgicală, +/- radioterapie, +/- tratament antihormonal, așa cum se va detalia mai târziu, folosind această abordare terapeutică intensivă, recidiva locală (LR) apare în 10-15% din cazurile tratate în mod optim, dintre care 50% recidivează ca boală invazivă . S-a demonstrat că o serie de factori clinico-patologici influențează rata de recidivă locală (RL) în urma modalităților actuale de tratament. Factorii de prognostic nefavorabil includ următoarele. (i)Vârsta tânără la momentul diagnosticului. Studiile observaționale și studiile controlate randomizate au raportat un risc crescut de recidivă a cancerului la femeile mai tinere. O meta-analiză a concluzionat că femeile <40 de ani la momentul diagnosticului prezintă o creștere cu 89% a riscului de recidivă tumorală mamară ipsilaterală (IBTR) în comparație cu femeile >40 de ani la momentul diagnosticului .(ii)Gradul ridicat al tumorii. Femeile cu grad tumoral înalt față de cele cu grad tumoral scăzut au o creștere a șanselor de IBTR.(iii)Necroza de tip comedo. S-a demonstrat în mod repetat că necroza de tip comedo este în mod constant și puternic asociată cu un risc crescut de IBTR . (iv)Dimensiunea mare a tumorii. Dimensiunea tumorii este asociată în mod pozitiv cu rate mai mari de IBTR.(v)Margine chirurgicală pozitivă. Marginile chirurgicale pozitive sunt puternic asociate cu riscul de IBTR. Deși nu există o definiție uniformă a ceea ce reprezintă o marjă negativă acceptabilă, majoritatea oamenilor sunt de acord că o marjă de 10 mm este clar negativă, iar o marjă <1 mm este inacceptabilă. O marjă de 10 mm sau mai mare este asociată cu o reducere de 98% a riscului de IBTR. (vi)Negativitatea ER. Deși multe dintre studii sunt de mici dimensiuni și concluziile lor sunt adesea nesemnificative din punct de vedere statistic, un status ER pozitiv este asociat cu o probabilitate redusă de recidivă locală. Un status PR pozitiv este, de asemenea, asociat cu o tendință de reducere a IBTR.(vii)Pozitivitatea HER2. CDIS HER2 pozitiv este asociat cu un risc mai mare de recidivă. Din nou, studiile sunt mici.

Raportul final de patologie trebuie să includă cel puțin următoarele caracteristici; dimensiunea tumorii, distanța față de margini, gradul nuclear și prezența și tipul de necroză pentru a permite luarea unei decizii în cunoștință de cauză pentru pacienți, chirurgi și radio-oncologi. Toți acești factori, împreună cu vârsta pacientului, au fost încorporați în indicele de prognostic al University of Southern California/Van Nuys (USC/VNPI). Acest sistem de punctaj oferă un scor de la 1 la 3 pentru fiecare dintre cei patru parametri clinicopatologici ai tumorii, așa cum se arată în tabelul 1. Autorii susțin că acei pacienți cu o tumoră care prezintă un scor USC/VNPI scăzut (definit ca un scor de 4, 5 sau 6) pot fi tratați doar prin intervenție chirurgicală (rată de LR de 5,4% la 12 ani), în timp ce tumorile cu un scor mai mare (7 sau mai mare) prezintă o rată de LR semnificativă (>20% la 12 ani) doar cu intervenție chirurgicală și, prin urmare, este necesară radioterapia adjuvantă sau mastectomia. Există multe avertismente cu privire la acest studiu, nu în ultimul rând pacientele nu au fost randomizate în funcție de diferitele brațe de tratament (chirurgie singură versus chirurgie + radioterapie) și întreaga probă de excizie a fost inclusă pentru examinare microscopică. Modificările aduse la USC/VNPI continuă să perfecționeze rezultatele pentru fiecare scor .

. . . Score 1 2 3 Dimensiuni ≤15 mm 16-40 mm >40 mm Margine ≥10 mm 1-9 mm <1 mm Clasa Clasa 1/2 fără necroză Clasa 1/2 cu necroză Clasa 3 Vârsta >60 40-60 <40

Tabelul 1

Sistemul de punctaj pentru University of Southern California/Van Nuys Prognostic Index.

În timp ce raportarea statutului ER este variabilă în practica clinică, este recomandat de National Comprehensive Cancer Network (NCCN) că aceasta va fi probabil o cerință suplimentară obligatorie în viitorul apropiat . S-a demonstrat că evaluarea ER, pe lângă faptul că oferă informații prognostice (de exemplu, DCIS ER pozitiv este mai puțin probabil să recidiveze după tratament decât boala ER negativ), are utilitate predictivă. În cadrul studiului NSABP B-24, pacientele cu CDIS au fost repartizate în mod aleatoriu la cinci ani de tamoxifen (10 mg de două ori pe zi) sau placebo, după un tratament standard cu intervenție chirurgicală și radioterapie locală. Acele paciente din brațul tratat cu tamoxifen al studiului au dezvoltat mai puține cancere de sân decât cele netratate cu tamoxifen, 8,4% pentru cele tratate față de 13,4% pentru cele netratate. O analiză ulterioară a statutului ER al CDIS a demonstrat că reducerea dezvoltării ulterioare a cancerului a fost limitată la acele paciente cu CDIS ER+ . În cadrul acestui studiu, folosind o valoare limită similară cu cea utilizată pentru cancerul mamar invaziv (>1% nuclei tumorali cu colorație pozitivă), aproximativ 76% din probele de CDIS analizate au fost ER pozitive. Expresia PR a fost examinată suplimentar, dar, în ansamblu, expresia PR nu a fost mai predictivă decât atunci când a fost luat în considerare doar statusul ER .

8. Management

Opțiunile standard de management pentru tratamentul DCIS includ în prezent(1)lumpectomie fără intervenție chirurgicală la ganglionii limfatici cu iradiere a întregului sân;(2)mastectomie totală cu biopsie a ganglionului limfatic santinelă +/- reconstrucție.(3)lumpectomie fără intervenție chirurgicală la nivelul ganglionilor limfatici sau iradiere.

Tamoxifenul timp de 5 ani poate fi luat în considerare în context adjuvant pentru acele paciente tratate cu opțiunea 1 (în special pentru cele cu CDIS dovedit ER pozitiv) și opțiunea 3 . Opțiunea adecvată pentru o anumită pacientă va depinde de o varietate de factori clinico-patologici, cum ar fi vârsta pacientei și gradul de extindere a bolii. Opțiunea 3, cea mai conservatoare dintre toate opțiunile, este, în general, luată în considerare numai pentru pacientele considerate a avea un risc foarte scăzut de LR (<5% la 10 ani) sau pentru acele paciente cu factori comorbizi semnificativi care pot atenua utilizarea radioterapiei.

9. Diagnosticul diferențial

Diagnosticul diferențial pentru CDIS variază în funcție de gradul și extensia bolii întâlnite.(i)Hiperplazia ductală atipică (ADH) și CDIS de grad scăzut. La capătul de grad scăzut, cu extensie minimă a spectrului, diagnosticul diferențial se află între hiperplazia ductală atipică (ADH) și un CDIS de grad scăzut. Atunci când o proliferare de celule maligne de grad scăzut ocupă mai puțin de două spații ductale sau <2 mm în extensie maximă, trebuie pus diagnosticul de ADH. Acest criteriu de extensie/dimensiune nu se aplică leziunilor de grad înalt.(ii)DCIS solid de grad scăzut și carcinom lobular in situ (LCIS). DCIS de grad scăzut cu un model de creștere solid poate fi dificil de distins de LCIS clasic doar pe baza morfologiei. În aceste scenarii, imunohistochimia E-cadherinei poate, de obicei, să distingă în mod fiabil CDIS de grad scăzut (E-cadherină pozitivă într-un model membranos circumferențial) de LCIS (E-cadherină negativă).(iii)CDIS de grad înalt și LCIS pleomorfic (PLCIS). La capătul de grad înalt al spectrului, distingerea DCIS de PLCIS poate fi problematică. Ambele leziuni sunt caracterizate de o proliferare a celulelor pleomorfe maligne cu nuclei mari și ambele prezintă adesea zone de necroză de tip comedo. Printre indiciile morfologice care indică faptul că este posibil să aveți de-a face cu un caz de PLCIS se numără natura discozivă a celulelor în PLCIS, prezența vacuolelor intracitoplasmatice și natura predominant lobular-centrică a bolii. În plus, LCIS clasic este adesea observat în vecinătatea PLCIS. Încă o dată, IHC cu E-cadherină face o distincție clară între DCIS de grad înalt (E-cadherină pozitivă) și PLCIS (E-cadherină negativă).(iv)DCIS cu MI (discutat mai sus).

10. Citokeratinele și CDIS

Tinderea imunohistochimică pentru citokeratină(CK)5/6 și ER sunt utilizate cu mare succes pentru a distinge un caz de hiperplazie ductală obișnuită (UDH) de ADH; cu toate acestea, această combinație nu este utilă pentru a pune un diagnostic de CDIS sau pentru a distinge CDIS de grad scăzut de ADH .

În timp ce UDH prezintă un model de colorare de tip mozaic pentru CK5/6 și o colorare variabilă a ER, atât ADH, cât și DCIS de grad scăzut sunt uniform CK5/6 negative și ER pozitive și, prin urmare, aceste două entități (ADH și DCIS de grad scăzut) pot fi distinse în mod fiabil numai pe baza criteriilor de mărime/extensiune, așa cum s-a discutat mai sus.

Un mic procent de DCIS de grad înalt prezintă pozitivitate CK5/6 și negativitate ER (așa-numitul DCIS de tip bazal) și acest lucru nu ar trebui să provoace confuzie cu UDH.

11. Subtiparea moleculară „intrinsecă” a DCIS

Profilarea expresiei genice a cancerelor mamare invazive a arătat în mod repetat prezența a cel puțin 4 subtipuri moleculare „intrinseci” distincte de cancer mamar; Luminal A, Luminal B, HER2 îmbogățit și basal-like; aceste subtipuri pot fi, de asemenea, identificate în stadiul in situ, deși la frecvențe ușor diferite . Utilizând un panou surogat de 5 anticorpi imunohistochimici (ER, PR, HER2, CK5 și EGFR), subtipurile moleculare pot fi aproximate în secțiuni de țesut fixate în formol și încorporate în parafină, iar cu ajutorul acestor tehnici, o serie de autori au constatat că DCIS îmbogățit cu HER2 (~15-20% din cazurile de DCIS) pare să fie mai frecvent, iar DCIS de tip bazal (~4-8% din cazuri) sunt mai puțin frecvente decât omologii lor invazivi . Nu se cunoaște semnificația clinică a acestor constatări și nu se știe dacă diferitele subtipuri moleculare de CDIS au propensiuni diferite la LR sau la progresia către boala invazivă.

12. Genetica moleculară

Multe studii au fost efectuate pentru a investiga alterările genetice care stau la baza dezvoltării CDIS și, de asemenea, a progresiei CDIS către carcinom invaziv (revizuit în ). Aceste studii au modificat modelul original de dezvoltare a cancerului mamar propus de Wellings și Jensen. În modelul Wellings și Jensen, se credea că cancerul mamar se dezvoltă pe perioade lungi de timp, de la o unitate lobulară de duct terminal (TDLU) normală, trecând prin UDH, ADH, DCIS de grad scăzut, apoi DCIS de grad înalt și, în cele din urmă, cancer invaziv, prin acumularea succesivă de modificări genetice aleatorii. Modelul actual, deși este departe de a fi complet sau universal acceptat, propune două modele: DCIS de grad scăzut este precursorul carcinomului invaziv de grad scăzut, iar DCIS de grad înalt este precursorul bolii invazive de grad înalt . Pentru a susține acest punct de vedere, leziunile in situ și invazive de grad scăzut (și multe dintre presupusele lor leziuni precursoare FEA, ADH, ALH și LCIS) sunt predominant leziuni ER pozitive, HER2 negative, au cariotipuri diploide sau aproape diploide și se caracterizează adesea prin deleția comună a brațului lung al cromozomului 16 (16q) și prin creșterea 1q. În schimb, leziunile in situ și invazive de grad înalt sunt mai frecvent ER negative, pot fi amplificate cu HER2, sunt în mod obișnuit aneuploide, prezintă rareori deleții 16q, ci mai degrabă alterări recurente și mai frecvente (regiuni de câștig și pierdere) și zone de amplificare, așa cum se determină prin studii de hibridizare genomică comparativă de tip array (aCGH) și FISH. Evoluția bolii de grad intermediar este mai puțin clară. În prezent, nicio alterare genetică specifică nu poate prezice cu certitudine evoluția de la DCIS la invazie.

13. Concluzii

În concluzie, DCIS este o boală extrem de eterogenă care, ca și omologul său invaziv, este probabil compusă din mai multe entități de boală disparate din punct de vedere biologic. Provocarea în viitor va fi aceea de a distinge acele forme de CDIS susceptibile de a recidiva și/sau de a evolua spre o boală invazivă de formele mai indolente ale bolii și de a adapta imagistica și deciziile de tratament în consecință.