Significado do Anti-TPO como um Marcador Preditivo na Doença da Tiróide

Abstract

A maioria dos sujeitos da tiróide não é diagnosticada devido a sintomas inespecíficos, o rastreio universal da doença da tiróide não é recomendado para a população em geral. Neste estudo, nosso motivo é mostrar o aparecimento precoce do autoanticorpo da tireóide, anti-TPO, antes do início da ruptura do hormônio tireoidiano; portanto, a adição de anti-TPO em conjunto com os marcadores tradicionais TSH e FT4 ajudaria a reduzir a morbidade a longo prazo e as preocupações de saúde associadas. Aqui, um total de 4581 indivíduos foram testados várias vezes para TSH, FT4, anti-TPO e anti-Tg e acompanhados durante 2 anos. Racionalizamos nossos sujeitos em dois grupos, A1 (eutidroide na primeira visita, mas convertido em hipotiroidismo subclínico/overtido nas visitas de acompanhamento) e A2 (eutidroide na primeira visita, mas convertido em hipertiroidismo nas visitas de acompanhamento). De acordo com nossos resultados, 73% dos hipotireoidianos (do grupo A1) e 68,6% dos hipotireoidianos (do grupo A2) tinham anti-TPO 252 (±33) e 277 (±151) dias antes do início da disfunção tireoidiana, respectivamente. Tanto o hipotiroidismo subclínico/excitado quanto o hipertiroidismo mostraram uma porcentagem significativamente maior de indivíduos que tinham anti-TPO antes do início da disfunção tireoidiana, em comparação com o grupo controle combinado. Entretanto, não houve diferença significativa entre os indivíduos que tinham anti-Tg antes do grupo controle. Uma avaliação adicional mostrou que apenas o anti-TPO poderia ser usado como um marcador autônomo, mas não o anti-Tg. Nossos resultados mostram que o anti-TPO aparece antes do início da disfunção do hormônio tiroidiano; portanto, testar o anti-TPO em conjunto com o TSH ajudaria muito a identificar indivíduos de risco potencial e a prevenir a morbidade a longo prazo.

1. Introdução

Disfunção tireoidiana, que é definida como um amplo espectro de distúrbios relacionados à glândula tireoidiana, tem um enorme efeito sobre a saúde humana. Aproximadamente 20 milhões de pessoas sofrem de qualquer forma de doença da tiróide nos Estados Unidos. A prevalência da disfunção tireoidiana varia em cada população que pode ser atribuída a fatores geográficos/ambientais, etnia, idade, sexo, etc. A doença funcional da tiróide divide-se principalmente em hipotiroidismo (tiróide subativa) e hipertiroidismo (tiróide hiperativa) que se subdivide ainda em doença aberta e subclínica. Estima-se que aproximadamente 4,6% da população dos EUA sofre de hipotiroidismo (0,3% clínico e 4,3% subclínico) e 1,3% de hipertiroidismo (0,5% clínico e 0,7% subclínico). Muitas pessoas com doença da tiróide não são diagnosticadas uma vez que os sintomas se desenvolvem gradualmente e não são muito específicos. Embora o rastreio para a doença da tiróide pareça apropriado, o rastreio universal não foi aprovado unanimemente devido à falta de ensaios clínicos que estabeleçam os benefícios do tratamento subsequente .

Embora o rastreio universal não seja recomendado, alguns estudos mostram que o tratamento precoce, especialmente para o hipotiroidismo subclínico, pode ser benéfico para a prevenção do desenvolvimento do hipotiroidismo e da sua morbilidade, e para a prevenção de futuras doenças cardíacas através da correcção dos perfis lipídicos séricos . Alguns estudos destacam que a doença da tiróide está associada a perfis lipídicos aberrantes e anormalidades cardíacas; portanto, o diagnóstico e tratamento precoces possivelmente eliminariam a necessidade de terapias caras para a redução de lipídios. Além disso, o diagnóstico e tratamento precoce diminuiria o custo da avaliação e tratamento de sintomas inespecíficos. No entanto, os defensores frequentes da triagem para grupos de alto risco, como mulheres grávidas de alto risco, uma vez que o hipotiroidismo subclínico não detectado e a presença de auto-anticorpos da tireóide durante a gravidez podem afetar negativamente a sobrevivência do feto e estão associados à hipertensão e toxemia. No entanto, estudos têm demonstrado a relação custo-eficácia do rastreio universal para mulheres grávidas em comparação com o rastreio apenas para mulheres grávidas de alto risco sem rastreio . Não apenas mulheres grávidas, mas também mulheres que estão em idade fértil devem ser testadas e tratadas precocemente, pois os dados sugerem que o hipotiroidismo subclínico está associado com disfunção ovulatória e infertilidade .

Doença auto-imune da tireóide é a forma mais comum de disfunção da tireóide, causando diversas formas de tireoidite, desde o hipotiroidismo (tireoidite de Hashimoto) até o hipertiroidismo (Doença de Graves). A auto-imunidade da tiróide é caracterizada por auto-anticorpos da tiróide, especialmente anti-TPO e anti-Tg. Nos últimos anos, os auto-anticorpos têm mostrado resultados valiosos como marcadores de diagnóstico precoce em muitas doenças como o cancro, a artrite reumatóide e a doença celíaca. Infelizmente, os auto-anticorpos da tiróide são verificados rotineiramente apenas depois de qualquer anormalidade ser encontrada nas hormonas da tiróide, especialmente TSH e FT4. Mas sua ocorrência mesmo antes do marcador TSH, que é o principal marcador, não foi apreciada.

Neste estudo, nosso foco é mostrar o aparecimento precoce de auto-anticorpos da tireóide em indivíduos euthyroid que mais tarde se desenvolveram em hipotireoidismo e hipertireoidismo. Nossos resultados mostram que medir o anti-TPO em conjunto com TSH e FT4 seria benéfico na identificação de indivíduos eutóides com risco potencial de desenvolver doença da tireóide e, portanto, seria útil para o acompanhamento próximo, acompanhamento frequente e decisões de tratamento precoce para prevenir morbidade a longo prazo e doenças associadas, como doenças cardiovasculares .

2. Materiais e Métodos

2.1. Seleção de Pacientes e Desenho do Estudo

A população elegível do estudo compreendeu 4581 sujeitos que foram testados várias vezes no Vibrant America Clinical Laboratory para um mínimo de quatro marcadores de doenças da tireóide (hormônio T4 livre (FT4), TSH, anti-TPO, anti-Tg) entre abril de 2016 e abril de 2018 (2 anos). Esta análise retrospectiva foi completada usando dados clínicos e resultados de testes desidentificados, portanto foi isenta de revisões éticas formais pela Western IRB (Washington, EUA). Os sujeitos foram categorizados como abaixo para fins de análise.

Grupo A1: Euthyroid na sua primeira visita, mas convertido para hipotiroidismo subclínico/explorado em visitas posteriores.

Grupo A2: Euthyroid na sua primeira visita, mas convertido para hipertiroidismo subclínico/explorado em visitas posteriores.

Os dados demográficos dos sujeitos estão listados na Tabela 1.

2.2. Faixas de referência para marcadores de tireóide

Faixas de referência do hormônio tireóide estão sujeitas ao laboratório onde o teste é realizado. Neste estudo, seguimos as faixas de referência que a maioria dos laboratórios utilizou. As faixas de referência de hormônios e níveis de autoanticorpos em um controle saudável utilizado neste estudo são mostradas na Tabela 2. Hipotireoidismo subclínico, hipertireoidismo subclínico, hipotireoidismo explícito e hipertireoidismo explícito foram atribuídos usando essas faixas.

A categorização do estado da doença da tiróide através da avaliação dos níveis de TSH e FT4 utilizados neste estudo é mostrada na Tabela 3.

2.3. Os testes TSH, FT4, Anti-TPO e Anti-Tg

TSH, FT4, anti-TPO e anti-Tg foram medidos usando o analisador comercial Roche e601 (Roche Diagnostics, Indianapolis, IN, USA), de acordo com as recomendações do fabricante. Os reagentes foram adquiridos da Roche Diagnostics (Indianápolis, IN, EUA). As amostras de soro humano foram utilizadas para o imunoensaio electroquímico em analisadores de imunoensaio da Elecsys. Em resumo, o ensaio Elecsys TSH empregou anticorpos monoclonais especificamente dirigidos contra o TSH humano. Os anticorpos rotulados com um complexo de ruténio consistem numa construção quimérica a partir de componentes humanos e específicos do rato. Como resultado, os efeitos interferentes devidos ao HAMA (anticorpos anti-ratos humanos) foram amplamente eliminados.

Para o teste Elecsys FT4, a determinação da tiroxina livre foi feita com a ajuda de um anticorpo específico anti-T4 rotulado com um complexo de ruténio. A quantidade de anticorpos utilizada foi tão pequena (equivalente a aproximadamente 1-2% do conteúdo total de T4 de uma amostra sérica normal) que o equilíbrio entre T4 ligado e não ligado permaneceu praticamente inalterado.

Antígenos recombinantes e anticorpos anti-TPO policlonais foram utilizados no ensaio Elecsys anti-TPO, enquanto antígenos humanos e anticorpos anti-Tg humanos monoclonais foram utilizados no ensaio Elecsys anti-Tg.

2.4. Envolvimento do paciente e do público

Este estudo não inclui qualquer envolvimento do paciente ou do público e o estudo é baseado na análise retrospectiva de dados laboratoriais identificados, portanto foi isento de revisões éticas formais pelo Western Institutional Review Board (WIRB).

2,5. Análise estatística

O processamento e análise dos dados clínicos dos sujeitos identificados foram realizados via Java para Windows versão 1.8.161. Os dados foram expressos como média ± desvio padrão (DP) com uma distribuição gaussiana. A análise de regressão logística múltipla foi utilizada para avaliar a presença de variáveis clínicas. P < 0,05 foi considerado significativo.

3. Resultados

3,1. Anti-TPO como Marcador Preditivo Precoce

Procurámos avaliar o aparecimento precoce de marcadores anti-TPO e anti-Tg em indivíduos com doença auto-imune da tiróide. Os sujeitos foram divididos em dois grupos: o grupo A1 consiste de sujeitos que eram eutróides em sua primeira visita, mas convertidos em hipotiroidismo subclínico/explorado em suas visitas de acompanhamento e o grupo A2 consiste de sujeitos que eram eutróides em sua primeira visita, mas convertidos em hipertiroidismo subclínico/explorado em suas visitas de acompanhamento. A distribuição percentual dos médicos relatou códigos de CID-10-CM (Classificação Internacional de Doenças, Décima Revisão, Modificação Clínica) para fornecer informações clínicas sobre os sujeitos dos grupos A1 e A2. Como esperado, 25,7% e 46,6% dos indivíduos com hipotireóide e hipertireóide, respectivamente, queixaram-se de deficiência de vitamina D (CID-10-CM-E559) e 25,0% de hipotireóide e 56,8% de hipertireóide queixaram-se de outras fatigas (CID-10-CM-R5383); ambos são sintomas inespecíficos. Da mesma forma, 23,0% hipotireóides e 46,6% hipertireóides listaram o hipotiroidismo (CDI-10-CM-E039) como a causa para os testes. A distribuição percentual do espectro completo dos códigos do CDI-10-CM dos grupos A1 e A2 está listada na Tabela Suplementar S1.

Grupo A1 teve um total de 152 indivíduos que desenvolveram hipotireoidismo, e 127 deles foram convertidos em hipotireoidismo subclínico (83,5%) e 25 foram convertidos em hipotireoidismo explícito (16,5%) durante suas visitas de acompanhamento de 2 anos. O grupo A2 teve um total de 118 indivíduos que desenvolveram hipertireoidismo e 95 deles se converteram ao hipertireoidismo subclínico (80,5%) e 23 se converteram ao hipertireoidismo explícito (19,5%) durante as visitas de acompanhamento de 2 anos.

Figure 1 mostra a frequência de indivíduos do grupo A1 que tiveram anti-TPO e anti-Tg antes do início do hipotireoidismo subclínico/explícito durante os 2 anos de avaliação de acompanhamento. Avaliamos o número de indivíduos que tinham anti-TPO antes do início do hipotireoidismo subclínico/sobreposto e os comparamos com o grupo controle (indivíduos com anti-TPO paralelo, seguindo, ou nunca com o início do hipotireoidismo subclínico/sobreposto). Como mostrado na Figura 1, 111/152 (73,0%) indivíduos tinham anti-TPO antes do início do hipotiroidismo subclínico/explorado, 21/152 (13,8%) tinham anti-TPO paralelo ao início do hipotiroidismo subclínico/explorado, 1/152 (0,7%) tinham anti-TPO após o início do hipotiroidismo subclínico/explorado, e 19/152 (12,5%) não tinham anti-TPO. Os 3 últimos grupos (paralelo, seguinte e nunca) foram combinados para criar o grupo controle (41/152 (27,0%)) para comparar a significância do anti-TPO ocorrendo antes do início do hipotireoidismo subclínico/explorado. A incidência de anti-TPO positiva observada antes do início do hipotireoidismo subclínico/explorado no grupo A1 foi significativamente maior (p<0,0001) do que no grupo controle combinado e o anti-TPO foi positivo em média 252(±33) dias antes do início do hipotireoidismo subclínico/explorado. O mesmo grupo foi avaliado para a ocorrência de anti-Tg. Como mostrado na Figura 1, 83/152 (54,6%) indivíduos tinham anti-Tg antes do início do hipotireoidismo subclínico/sobreto, 13/152 (8,6%) tinham anti-Tg paralelo ao início do hipotireoidismo subclínico/sobreto, 0/42 (0%) tinham anti-Tg após o início do hipotireoidismo subclínico/sobreto, e 56/152 (36,8%) não tinham anti-Tg. A incidência de anti-Tg positiva observada antes do início do hipotireoidismo subclínico/explorado não foi significativa.

A mesma avaliação foi conduzida para os sujeitos do grupo A2. Como mostrado na Figura 2, 81/118 (68,6%) indivíduos tinham anti-TPO antes do início do hipertireoidismo subclínico/explorado, 17/118 (14,4%) tinham anti-TPO paralelo ao início do hipertireoidismo subclínico/explorado, 2/118 (1,7%) tinham anti-TPO após o início do hipertireoidismo subclínico/explorado, e 18/118 (15,3%) não tinham anti-TPO. A incidência de anti-TPO positiva observada antes do início do hipertireoidismo subclínico/explorado foi significativamente maior (p<0,0001) do que no grupo controle combinado e o anti-TPO foi positivo em uma média de 277 (±151) dias antes do início do hipertireoidismo subclínico/explorado. O mesmo grupo foi avaliado para a ocorrência de anti-Tg. Como mostrado na Figura 3, 58/152 (49,2%) indivíduos tinham anti-Tg antes do início do hipertireoidismo subclínico/explorado, 7/152 (5,9%) tinham anti-Tg paralelo ao início do hipertireoidismo subclínico/explorado, 0/42 (0%) tinham anti-Tg após o início do hipertireoidismo subclínico/explorado, e 53/152 (44,9%) não tinham anti-Tg. A incidência de anti-Tg positiva observada antes do início do hipertireoidismo subclínico/explorado não foi significativa.

Próximo, procuramos avaliar a capacidade de cada anticorpo em realizar um teste autônomo. Avaliamos os sujeitos dos grupos A1 e A2. No grupo A1, avaliamos três categorias e os comparamos entre si: indivíduos que tinham anti-TPO ou anti-Tg antes do início do hipotireoidismo subclínico/explorado, indivíduos que tinham anti-TPO antes do início do hipotireoidismo subclínico/explorado e indivíduos que tinham anti-Tg antes do início do hipotireoidismo subclínico/explorado. Uma análise semelhante foi realizada para o grupo A2. Como mostrado na Figura 3, 126/152 (82,9%) indivíduos do grupo A1 tinham anti-TPO ou anti-Tg antes do início do hipotireoidismo subclínico/sobreto, comparado a 111/152 (73,0%, p= 0,0522) com anti-TPO e 83/152 (54,6%, p<0,0001) com anti-Tg. Da mesma forma, 93/118 (78,8%) indivíduos do grupo A2 tinham anti-TPO ou anti-Tg antes do início do hipertireoidismo subclínico/explorado em comparação com 81/118 (68,6%, p= 0,1033) com anti-TPO e 58/118 (49,2%, p<0,0001) com anti-Tg. Não foi encontrada diferença significativa quando o anti-TPO foi medido isoladamente em comparação à medida combinada da ocorrência de anti-TPO ou anti-Tg antes do início do hipotireoidismo subclínico/explorado e do hipertireoidismo. Mas um número significativamente baixo de sujeitos foi relatado quando o anti-Tg foi considerado isoladamente em comparação com a avaliação combinada de anti-TPO ou anti-Tg.

4. Discussão

O objetivo deste estudo é mostrar o aparecimento precoce de autoanticorpos anti-TPO, antes do início das alterações bioquímicas nos hormônios tiroidianos, TSH e FT4. Medir os benefícios do anti-TPO juntamente com o TSH e FT4 como um marcador preditivo no diagnóstico de indivíduos eutídicos que possam estar em risco de potenciais disfunções da tiróide. Muitos indivíduos podem não procurar atenção médica devido ao desenvolvimento gradual dos sintomas ou devido a sintomas inespecíficos. Isto foi claramente evidenciado na avaliação dos sintomas clínicos relatados pelos médicos destes sujeitos, em termos de códigos CID-10-CM. O CID-10-CM é um sistema reconhecido internacionalmente, listado pela Organização Mundial da Saúde (OMS) e utilizado por médicos e outros provedores de saúde para relatar seus diagnósticos, sintomas e procedimentos como um código alfanumérico único específico para cada doença, distúrbio, lesão, infecção e sintoma. Ele detalha as informações necessárias para a classificação da especificidade diagnóstica e morbidade nos EUA e em todo o mundo. Nós calculamos e classificamos a distribuição percentual dos códigos do CID-10-CM que os médicos relataram com base nos sintomas, comportamento e histórico do paciente. O código do CID-10-CM mais bem classificado foi a deficiência de vitamina D (CID-10-CM-E559) seguida por fadiga (CID-10-CM-R5383) e hipotireoidismo (CID-10-CM-E039). A doença da tiróide e a deficiência de vitamina D compartilham alguns sintomas comuns, como fadiga e queda de cabelo. Isto pode ser atribuído ao alto número de códigos CDI-10-CM para deficiência de vitamina D e fadiga. Além disso, níveis significativamente baixos de vitamina D foram documentados em pacientes com doença autoimune da tireóide. No entanto, vimos que 46,6% dos médicos relataram o código CID-10-CM que é para hipotireoidismo para seus pacientes, mas sua bioquímica sérica relatou hipertireoidismo. Hipotireoidismo e hipertireoidismo têm sintomas comuns não específicos; portanto, é possível que a maioria desses sintomas possam levar o médico a relatar como hipotireoidismo (CID-10-CM-E039), uma vez que o hipotireoidismo é mais comum que o hipertireoidismo.

Tratamento ou testes frequentes não são justificados em indivíduos cujos níveis de TSH não são descarrilados ou limítrofes. Neste estudo, mostramos que a presença de anti-TPO mesmo sem qualquer perturbação nos níveis de hormônio tireoidiano indica um possível risco de desenvolvimento de disfunção tireoidiana. De acordo com nossos resultados, 73% dos hipotiroidianos e 68,6% dos hipotiroidianos tinham anti-TPO 252 (±33) e 277 (±151) dias antes do início da disfunção tireoidiana, respectivamente. Comparamos nossos resultados com um grupo controle combinado que consiste de indivíduos que desenvolveram anti-TPO ao mesmo tempo em que a disfunção tireoidiana, após o início da disfunção tireoidiana, e não tinham anti-TPO. Tanto o hipotiroidismo subclínico/excitado quanto o hipertiroidismo mostraram uma alta porcentagem de indivíduos que tinham anti-TPO antes do início da disfunção tireoidiana, em comparação com o grupo controle combinado. Entretanto, não houve diferença significativa entre os indivíduos que tinham anti-Tg antes do grupo controle. Isso é esperado, já que o anti-Tg é um marcador bem estabelecido no diagnóstico diferenciado de câncer de tireóide (DTC) e é considerado um marcador menos específico na doença da tireóide em comparação com o anti-TPO . Apesar de nosso estudo ter sido limitado a 2 anos, nossos resultados estão correlacionados com um estudo realizado por Hutfless et al. que mostrou a preexistência de autoanticorpos anti-TPO e anti-Tg 7 anos antes do diagnóstico conciso de Hashimoto (66% e 57% para anti-TPO e anti-Tg, respectivamente) e doença de Graves (57% e 47% para anti-TPO e anti-Tg, respectivamente) para 174 pacientes.

Desde que os anticorpos anti-TPO foram dominantes para anticorpos anti-Tg em todos os nossos resultados, analisamos se esses dois marcadores podem ser usados como marcadores autônomos. Nosso conjunto final de resultados nos grupos A1 e A2 mostrou que não houve diferença significativa quando o anti-TPO foi realizado isoladamente em comparação com a combinação de avaliação anti-TPO ou anti-Tg. Portanto, não houve efeito significativo da adição do marcador anti-Tg ao desempenho anti-TPO e, portanto, pode ser usado como marcador autônomo. Mas quando a positividade do anti-Tg foi avaliada isoladamente e comparada à avaliação combinada de anti-TPO ou anti-Tg, o grupo combinado de anti-TPO ou anti-Tg mostrou resultados significativamente mais elevados do que o anti-Tg isoladamente. Assim, verificou-se claramente que o anti-Tg não é um marcador autônomo favorável e se realizado deve sempre ser combinado com o anti-TPO.

Neste estudo, nosso motivo foi mostrar o benefício da adição do anti-TgPO, como um teste de primeira linha em combinação com TSH e FT4; assim, sujeitos com TSH normal e autoanticorpos elevados não seriam negligenciados, mas encaminhados para acompanhamento frequente. A adição de um teste poderia potencialmente poupar gastos com doenças de longo prazo, como a doença da tiróide e suas morbidades freqüentes, disfunções associadas à saúde reprodutiva, especialmente em mulheres em idade fértil, e doenças cardiovasculares. No entanto, um grande estudo deve ser realizado para avaliar as outras variáveis que podem afetar o estado da doença da tireóide, como os tratamentos atuais da tireóide e os hábitos tabagistas. Em conclusão, nossos resultados mostraram que os auto-anticorpos da tireóide precedem o hipotiroidismo subclínico/excitado e o hipertiroidismo. Portanto, pode ser benéfico considerar testes para anti-TPO em conjunto com os marcadores primários da tireóide, TSH e FT4, para prevenir morbidade a longo prazo.

Dados disponíveis

Os conjuntos de dados usados e/ou analisados durante o estudo atual estão disponíveis no autor correspondente mediante solicitação razoável.

Aprovação Ética

Este estudo é baseado na análise retrospectiva de dados laboratoriais identificados e, portanto, foi isento de revisões éticas formais pela WIRB. Os dados e materiais deste manuscrito não foram publicados em outro lugar e não estão sendo considerados por outra revista.

Conflitos de Interesse

Siriwardhane e Ashman são funcionários da Vibrant America LLC. Krishna, Ranganathan, Jayaraman, Wang, Bei, Rajasekaran (K), Rajasekaran (J), e Krishnamurthy são funcionários da Vibrant Sciences LLC.

Contribuições dos autores

Thushani Siriwardhane, Hari Krishnamurthy, Karthik Krishna, e Tianhao Wang realizaram a pesquisa. Thushani Siriwardhane, Hari Krishnamurthy, John J. Rajasekaran, Sarah Ashman, Karenah Rajasekaran, e Vasanth Jayaraman desenharam o estudo. Thushani Siriwardhane, Hari Krishnamurthy, Kang Bei, e Vinodh Ranganathan analisaram os dados. Thushani Siriwardhane e Hari Krishnamurthy escreveram o artigo.

Conhecimento

Conhecimento Vibrant America LLC por apoiar esta pesquisa.

Materiais Suplementares

Tabela S1: médico relatou a distribuição dos códigos CID-10-CM para hipotiróides e hipertiróides. (Materiais Suplementares)