FARMACOLOGIA CLÍNICA
Patientes com doença renal crônica (DRC) em diálise retêm fósforo e podem desenvolver hiperfosfatemia. Fósforo sérico elevado pode precipitar cálcio sérico resultando em calcificação ectópica. Quando a concentração sérica de cálcio e fósforo (Ca x P) excede 55 mg2/dL2, há um risco aumentado de que ocorra calcificação ectópica. A hiperfosfatemia desempenha um papel no desenvolvimento do hiperparatiroidismo secundário na insuficiência renal.
O tratamento da hiperfosfatemia inclui redução na ingestão de fosfato na dieta, inibição da absorção de fosfato intestinal com ligantes fosfatados, e remoção de fosfato com diálise. Renagel tomado com refeições tem mostrado diminuir as concentrações de fósforo sérico em pacientes com CKD que estão em diálise.
Mecanismo de Ação
Renagel contém cloridrato de sevelamer, um polímero de ligação cruzada não absorvido. Contém aminas múltiplas separadas por um carbono da espinha dorsal do polímero. Estas aminas existem numa forma protonada no intestino e interagem com moléculas de fosfato através da ligação iónica e hidrogénio. Ao ligar fosfato no trato dietético e diminuir a absorção, o cloridrato de sevelamer diminui a concentração de fosfato no soro.
Farmacodinâmica
Além dos efeitos nos níveis de fosfato sérico, o cloridrato de sevelamer demonstrou ligar ácidos biliares in vitro e in vivo em modelos animais experimentais. A ligação dos ácidos biliares por resinas de troca iónica é um método bem estabelecido para baixar o colesterol no sangue. Como o sevelamer liga ácidos biliares, ele pode interferir na absorção normal de gordura e assim reduzir a absorção de vitaminas lipossolúveis como A, D e K. Em testes clínicos com o cloridrato de sevelamer, tanto o colesterol total médio quanto o colesterol LDL diminuíram de 15-31%. Este efeito é observado após 2 semanas. Triglicerídeos, colesterol HDL e albumina não se alteraram.
Farmacocinética
Um estudo de balanço de massa usando cloridrato de 14C-sevelamer em 16 voluntários saudáveis, homens e mulheres, mostrou que o cloridrato de sevelamer não é absorvido sistemicamente. Nenhum estudo de absorção foi realizado em pacientes com doença renal.
Interacções com Drogas
Em Vivo
Carbonato de sevelamer tem sido estudado em estudos de interacção entre drogas humanas (9,6 gramas uma vez por dia com uma refeição) com warfarina e digoxina. O cloridrato de sevelamer, que contém a mesma fracção activa que o carbonato de sevelamer, tem sido estudado em estudos de interacção entre drogas humanas (2,4-2,8 gramas uma dose única ou três vezes ao dia com as refeições ou duas vezes ao dia sem refeições) com ciprofloxacina, digoxina, enalapril, ferro, metoprolol, micofenolato mofetil e warfarina.
Co-administrada dose única de 2,8 gramas de cloridrato de sevelamer em jejum diminuiu a biodisponibilidade da ciprofloxacina em aproximadamente 50% em indivíduos saudáveis.
A administração concomitante de sevelamer e micofenolato mofetil em pacientes adultos e pediátricos diminuiu a média de MPA Cmax e AUC0-12h em 36% e 26% respectivamente.
Carbonato de sevelamer ou cloridrato de sevelamer não alterou a farmacocinética de uma dose única de enalapril, digoxina, ferro, metoprolol e warfarina quando co-administrados.
Durante a experiência pós-comercialização, casos de aumento dos níveis de hormônio estimulador da tireóide (TSH) foram relatados em pacientes co-administrados com cloridrato de sevelamer e levothyroxina. Redução nas concentrações de ciclosporina e tacrolimus levando a aumentos de dose também tem sido relatada em pacientes transplantados quando co-administrados com cloridrato de sevelamer sem quaisquer consequências clínicas (por exemplo, rejeição de enxertos). A possibilidade de interação com esses medicamentos não pode ser excluída.
Estudos Clínicos
A capacidade de Renagel de reduzir o fósforo sérico em pacientes com CKD em diálise foi demonstrada em seis ensaios clínicos: um estudo duplo-cego placebo controlado por 2 semanas (Renagel N=24); dois estudos open-label não controlados por 8 semanas (Renagel N=220) e três estudos open-label controlados ativamente com durações de tratamento de 8 a 52 semanas (Renagel N=256). Três dos estudos com o rótulo aberto não controlado são descritos aqui. Um é um estudo cruzado com dois períodos de 8 semanas, comparando Renagel com um controle ativo. O segundo é um estudo paralelo de 52 semanas comparando Renagel com um controle ativo. O terceiro é um estudo paralelo de 12 semanas comparando Renagel e controle ativo em pacientes em diálise peritoneal.
Active-Control, Cross-Over Study In Hemodialysis Patients
Eighty-four CKD patients on hemodialysis who were hyperphosphatemic (serum phosphorus > 6.0 mg/dL) after a two-week phosphate binder washout period received Renagel and active-control for eight weeks cada in random order. Os períodos de tratamento foram separados por um período de duas semanas de lavagem com aglutinante de fosfato. Os pacientes começaram o tratamento três vezes por dia com as refeições. Durante cada período de tratamento de oito semanas, em três momentos separados, a dose de Renagel podia ser titulada em 1 cápsula ou comprimido por refeição (3 por dia) para controlar o fósforo sérico, a dose de controle ativo também podia ser alterada para atingir o controle do fosfato. Ambos os tratamentos diminuíram significativamente a média de fósforo sérico em cerca de 2 mg/dL (Tabela 5).
Tabela 5. Fósforo sérico médio (mg/dL) na linha de base e ponto final
| Renagel® (N=81) |
Active-Control (N=83) |
|
| Baseline at End of Washout | 8.4 | 8.0 |
| Endpoint | 6.4 | 5.9 |
| Mudança da Linha de Base no Ponto Final (Intervalo de Confiança 95%) | -2.0* (-2.5, -1.5) |
-2.1* (-2.6, -1.7) |
| *p<0,0001, dentro do grupo de tratamento comparação | ||
A distribuição das respostas é mostrada na Figura 2. As distribuições são semelhantes para o cloridrato de sevelamer e controle ativo. A mediana da resposta é uma redução de cerca de 2 mg/dL em ambos os grupos. Cerca de 50% dos sujeitos têm reduções entre 1 e 3 mg/dL.
Figure 2. Porcentagem de pacientes (eixo Y) que alcançaram uma redução de fósforo a partir da linha de base (mg/dL) pelo menos tão grande quanto o valor do eixo X.
Dose média diária de Renagel ao final do tratamento foi de 4,9 g (variação de 0,0 a 12,6 g).
Active-Control, Parallel Study In Hemodialysis Patients
Dois cem pacientes CKD em hemodiálise que eram hiperfosfatêmicos (fósforo sérico >5,5 mg/dL) após um período de duas semanas de lavagem com ligante fosfato foram randomizados para receber comprimidos de Renagel 800 mg (N=99) ou um controle ativo (N=101). Os dois tratamentos produziram diminuições semelhantes no fósforo sérico. Na semana 52, utilizando a última observação transportada, Renagel e o active-control diminuíram significativamente o fósforo sérico médio (Tabela 6).
Tabela 6. Média de fósforo sérico (mg/dL) e produto iônico na linha de base e mudança da linha de base para o final do tratamento
| Renagel® (N=94) |
Active-Controle (N=98) |
|
| Fósforo | ||
| >Baseline | 7.5 | 7.3 |
| Alterar da Linha de Base no Ponto Final | -2.1 | -1.8 |
| Ca x Produto de íons de fósforo | ||
| Linha de Base | 70.5 | 68,4 |
| Alterar da linha de base no ponto final | -19,4 | -14,2 |
Sixtenta e um por cento dos pacientes Renagel e 73% dos pacientes de controle completaram as 52 semanas completas de tratamento.
Figure 3, um gráfico da mudança de fósforo da linha de base para os completadores, ilustra a durabilidade da resposta para os pacientes que são capazes de permanecer no tratamento.
Figure 3. Média da mudança de fósforo da linha de base para os pacientes que completaram 52 semanas de tratamento
Dose média diária de Renagel ao final do tratamento foi de 6,5 g (variação de 0,8 a 13 g).
Active-Control, Parallel Study In Peritoneal Dialysis Patients
Cento e quarenta e três pacientes em diálise peritoneal, que eram hiperfosfatêmicos (fósforo sérico > 5,5 mg/dL) após um período de duas semanas de lavagem com ligante fosfato, foram randomizados para receber Renagel® (N=97) ou active-control (N=46) rótulo aberto por 12 semanas. A dose média diária de Renagel no final do tratamento foi de 5,9 g (faixa de 0,8 a 14,3 g). Houve alterações estatisticamente significativas no fósforo sérico (p<0,001) para Renagel (-1,6 mg/dL da linha de base de 7,5 mg/dL), semelhante ao active-control.