Quer saber mais sobre o mRNA antes do seu COVID Jab?

Os clínicos vão começar a arregaçar as mangas em apenas algumas semanas para obterem as primeiras doses de vacinas COVID-19, ambas usando a tecnologia do mRNA para induzir uma resposta imunológica.

Para aqueles que querem mais informações sobre a história e a ciência das vacinas e terapêuticas do mRNA antes de obterem o seu jab, aqui está uma cartilha.

Como Funciona

Biologicamente, o RNA mensageiro é transcrito do DNA e viaja para o citoplasma de uma célula onde é traduzido pelos ribossomos em proteínas.

Para as vacinas Pfizer/BioNTech e Moderna, o mRNA sintetizado é camuflado em uma nanopartícula lipídica a fim de escapar do sistema imunológico quando é injetado. Uma vez dentro de uma célula, os ribossomas vão começar a trabalhar bombeando a proteína do pico da SRA-CoV-2.

O sistema imunitário então monta uma resposta a essa proteína, conferindo imunidade ao vírus sem nunca ter sido infectado por ela.

Essencialmente, em vez de produzir as proteínas através de um processo caro e difícil, o mRNA alista o corpo para fazer o trabalho. A capacidade de produzir mRNA tão rapidamente é uma das razões pelas quais estas vacinas estão na corrida global por uma vacina COVID-19.

Nunca foi feito antes?

Isso não é completamente verdade. Embora uma vacina contra o mRNA nunca tenha estado no mercado em nenhum lugar do mundo, as vacinas contra o mRNA já foram testadas em humanos antes, para pelo menos quatro doenças infecciosas: raiva, influenza, citomegalovírus e Zika.

Em 2017, a biotecnologia alemã CureVac publicou resultados no The Lancet para um ensaio fase I de sua vacina contra Raiva mRNA, e em janeiro deste ano a empresa publicou os resultados através de um comunicado de imprensa de um ensaio fase I de sua vacina contra Raiva mRNA de baixa dose.

No ano passado, a Moderna e pesquisadores alemães publicaram os resultados da fase I de duas vacinas contra a influenza mRNA. Em janeiro, Moderna anunciou os resultados de seu estudo da fase I de uma vacina contra o citomegalovírus mRNA, e apenas em abril passado, quando a pandemia se agravou, a empresa relatou dados provisórios de sua vacina contra o mRNA contra Zika.

Em um artigo na Nature Reviews Drug Discovery, Drew Weissman, MD, PhD, da Universidade da Pensilvânia na Filadélfia e um dos primeiros pioneiros da tecnologia do mRNA, e colegas escreveram que os primeiros resultados das vacinas contra Raiva e gripe mRNA “foram um pouco modestos, levando a expectativas mais cautelosas sobre a tradução do sucesso pré-clínico para a clínica.”

A equipe observou que em ambos os ensaios, a imunogenicidade foi “mais modesta em humanos do que se esperava com base em modelos animais, um fenômeno também observado com vacinas baseadas em DNA, e os efeitos colaterais não foram triviais”

Algumas indicações de imunogenicidade também podem ser colhidas dos ensaios da vacina COVID. Os resultados finais do Topline com o Pfizer/BioNTech mostraram 95% de eficácia na prevenção da infecção sintomática dentro de 2 meses após a segunda dose. A vacina Moderna mostrou uma taxa de eficácia de 94,1% nos resultados finais da fase III. Ambos os produtos se mostraram muito eficazes na prevenção de doenças graves, bem como de casos mais moderados.

Adurabilidade destes efeitos permanece uma questão em aberto. Entretanto, dados de acompanhamento de um estudo fase I do produto Moderna, abrangendo 4 meses após a primeira dose, mostraram uma resposta persistente de anticorpos neutralizantes, embora com quedas modestas durante esse período, particularmente em participantes mais velhos.

O que sabemos sobre segurança?

Embora as vacinas contra gripe e raiva parecessem ser “seguras e razoavelmente bem toleradas”, Weissman e colegas escreveram, os testes mostraram “moderados e em casos raros reações severas no local da injeção ou sistêmicas”.”

As suas principais preocupações de segurança, que disseram que deveriam ser observadas de perto em futuros ensaios, diziam respeito à inflamação local e sistêmica, bem como manter o “imunogênio expresso” e qualquer anticorpo auto-reativo.

“Uma possível preocupação poderia ser que algumas plataformas de vacinas baseadas em mRNA induzam respostas de interferon tipo I potentes, que têm sido associadas não só à inflamação, mas também potencialmente à auto-imunidade”, escreveram eles. Assim, a identificação de indivíduos com risco aumentado de reações auto-imunes antes da vacinação contra o mRNA pode permitir que precauções razoáveis sejam tomadas”

Os autores também observaram que o RNA extracelular poderia contribuir para o edema, e citaram um estudo que mostrou que “promovia a coagulação do sangue e a formação de trombos patológicos”.”

“Portanto, a segurança precisará de avaliação contínua, uma vez que diferentes modalidades de mRNA e sistemas de administração são utilizados pela primeira vez em humanos e são testados em populações maiores de pacientes”, escreveram no artigo, publicado em 2018.

Efeitos sistêmicos foram definitivamente observados com as duas vacinas COVID do mRNA, com relatos de notícias citando os participantes como queixando-se de sintomas como “gripe ruim”. Enquanto a Pfizer/BioNTech não relatou sérias preocupações de segurança com sua vacina COVID-19, os pacientes experimentaram fadiga de grau 3 e dor de cabeça a taxas de 3,8% e 2%, respectivamente.

Por que as vacinas anteriores pararam?

“Um fator importante é que não há senso de urgência”, disse Dennis Burton, PhD, da Scripps Translational Research Clinic em La Jolla, Califórnia, ao MedPage Today.

Zika tem sido relativamente contida; vacinas contra Raiva já são suficientemente eficazes; e a influenza continua sendo um alvo difícil, disse Burton.

Embora a tolerabilidade possa ter sido um problema, a segurança não foi, disse Burton. “Não há risco de incorporação aos cromossomos hospedeiros, e os níveis de mRNA e proteína diminuirão e ficarão claros”, disse Burton, mas observou que era importante que os eventos adversos fossem monitorados e acompanhados.

Ele advertiu que apenas com base no número absoluto de pessoas que serão vacinadas para a COVID-19, os eventos ocorrerão e provavelmente não estarão relacionados à vacina. Se as pessoas sentirem que as preocupações com esses eventos são adequadamente abordadas, elas devem estar menos propensas a abrigar reservas sobre a tomada da vacina, e mais inclinadas a ajudar a atingir os níveis de imunidade do rebanho necessários para acabar com a pandemia.

“Uma das coisas que mais nos preocupa é que as pessoas não serão vacinadas”, disse ele. “Mas os riscos desta doença vão ser muito maiores do que os riscos associados à vacinação”

O que mais preciso saber?

Introduzir mRNA sintético nas células também é promissor como um tipo de terapia de reposição para doenças em que a produção de proteínas vitais é inadequada ou defeituosa. Assim, pode ter vantagens sobre as terapias genéticas e de substituição de proteínas: menos arriscado do que o primeiro, dosagem menos frequente do que o segundo, e mais barato do que qualquer um deles.

O trabalho pré-clínico sobre o mRNA terapêutico remonta pelo menos a 1990, com a produção bem sucedida de proteínas observada em ratos. Dois anos depois, um estudo mostrou que o mRNA injetado no hipotálamo de ratos com uma mutação genética permitiu a produção de vasopressina e reverteu seu diabetes.

Mas esses resultados iniciais não despertaram interesse substancial na terapêutica do mRNA devido à preocupação com a instabilidade do mRNA, a alta imunogenicidade inata e a entrega ineficiente, Weissman e colegas escreveram. “Em vez disso, o campo buscou abordagens terapêuticas baseadas em DNA e proteínas”

Finalmente, em 2005, Weissman e Katalin Kariko, que agora é vice-presidente sênior da BioNTech, modificaram o mRNA para que ele pudesse escapar da detecção imunológica e aumentar a produção de proteínas, de acordo com um artigo no STAT. Este é considerado um dos momentos inovadores na terapêutica do mRNA, disseram especialistas ao STAT.

Desde então, a tecnologia tem sido usada não só em vacinas para doenças infecciosas, mas também como um meio de revigorar o sistema imunológico para combater o câncer. O mRNA pode visar antígenos associados a tumores, expressos principalmente por células cancerosas, como certos fatores de crescimento. Estas vacinas terapêuticas – em vez de profiláticas – têm sido testadas numa série de cancros, incluindo leucemia mielóide aguda, mieloma múltiplo, glioblastoma, melanoma, cancro da próstata e outros.

Há menos ensaios de terapêutica regular, mas um que tem merecido alguma atenção é uma terapia de insuficiência cardíaca do mRNA que está a ser desenvolvida pela Moderna e AstraZeneca que codifica para o factor de crescimento endotelial vascular A. Estudos pré-clínicos mostraram criação de novos vasos sanguíneos e melhora da função cardíaca, e um estudo fase I em pacientes diabéticos publicado na Nature Communications em 2019 mostrou melhora no fluxo sanguíneo, o que poderia indicar “potencial terapêutico para a angiogênese regenerativa”.”

Se o aparente sucesso das vacinas da Pfizer e Moderna irá desencadear uma onda de desenvolvimento terapêutico do mRNA ainda não foi visto, mas Burton advertiu que a proteína do pico do coronavírus “parece ser um alvo particularmente fácil”

“O RNA funcionará para todas as vacinas? Acho que ainda não podemos dizer isso”, disse Burton. “É um grande salto em frente. É muito rápido de fazer e tem muitas vantagens. Mas eu acho que o SARS-CoV-2 é um teste fácil em relação a alguns dos outros vírus com os quais temos de lidar.”