Attai mantém um congelador de E. coli, Enterococcus, e Pseudomonas – três dos seis patógenos que juntos causam a maioria das infecções adquiridas no hospital. Para ver se Strathdee e eu tínhamos encontrado algo útil, ela colocaria os fagos desconhecidos em nossas amostras de lodo contra esses pesos pesados do mundo bacteriano. Usando uma bata de laboratório, óculos e luvas, ela colocou um prato de geléia rica em nutrientes em uma mesa giratória e depois, em um processo que lembrava revestir uma frigideira com óleo, a agitou para distribuir uma camada de E. coli patogênica. Em outro lugar, nossas amostras foram sugadas através de um filtro com poros suficientemente pequenos para remover qualquer bactéria, deixando apenas os fagos. O líquido anteriormente turvo saiu cristalino – parecia bom o suficiente para beber. “Não posso deixar-te fazer isso”, disse Attai, com um riso nervoso. Ela me deixou, no entanto, retirar as amostras de fagos para uma seringa e esguichar uma série de gotículas idênticas no filme bacteriano.
Se nenhum dos fagos que encontramos fosse capaz de atacar essas bactérias em particular, os micróbios patogênicos continuariam crescendo sem serem perturbados. Mas, se o líquido contivesse um único fago que fosse compatível com este hospedeiro em particular, esse fago se ligaria à membrana da célula bacteriana e inseriria seu genoma no interior cheio de líquido. Uma vez dentro de uma célula de E. coli, o fago assumiria, imitando e explorando as próprias vias de sinalização da bactéria, a fim de forçar as máquinas de fabricação de proteínas da célula a começar a imprimir cópia após cópia do genoma do fago. Eventualmente, a célula E. coli ficaria tão recheada de cópias de fago que rebentaria, liberando uma horda de fagos prontos para invadir a próxima célula bacteriana. Nós saberíamos em um ou dois dias se nosso fago tivesse tido sucesso pelo aparecimento de um círculo de micróbios mortos perfurando a espessa camada de E. coli.
Acruzar o campus de San Diego da IPATH é o escritório do Saima Aslam, um especialista em transplantes que provavelmente se tornou o principal médico de fago terapia nos Estados Unidos, tendo tratado dez pacientes, com mais pendentes, e aconselhado sobre uma série de outros casos em todo o país. Ela chegou aos fagos de forma rotunda: os transplantes requerem imunossupressão, deixando seus pacientes vulneráveis a infecções hospitalares, que são, cada vez mais, resistentes a antibióticos.
Na sala de espera no dia da minha visita estava um homem no início dos anos oitenta chamado Napoleon Del Fierro, um eletricista aposentado, originário das Filipinas, que tinha servido na Marinha dos Estados Unidos. Ele estava lá com sua esposa, Violeta, uma ex- enfermeira, e seu filho, Dino, um dentista pediátrico. Enquanto ele descansava a cabeça na mão para dormir, às vezes piscando os olhos lentamente, sua família e o Aslam me falaram do seu caso. Há alguns anos, depois de sofrer de insuficiência cardíaca congestiva por quase uma década, ele tinha mandado implantar uma bomba logo abaixo do esterno para assumir o trabalho de circulação do sangue ao redor de seu corpo. Quase imediatamente, a área tinha ficado infectada com Pseudomonas. “A bomba está tão infectada que está corroendo o osso, e então ele tem alguns buracos onde o pus sai constantemente”, disse Aslam. “A infecção é uma camada de lodo no dispositivo – chamamos-lhe biofilme – e o seu sistema imunitário e antibióticos não conseguem chegar até ele.” A bomba não poderia ser substituída – o Del Fierro não sobreviveria à cirurgia necessária para remover algo tão profundamente embutido – e assim a infecção apenas cheirava mal, com a bactéria a deslizar na sua corrente sanguínea e, ocasionalmente, enviando-o para o choque séptico.
Violeta leu sobre o caso de Tom Patterson na revista People; a filha de Napoleão, Divina, escreveu um das centenas de e-mails pleiteando que Strathdee recebe rotineiramente e encaminha para o Aslam. Quando conheci Del Fierro, faz quatro meses que ele havia se submetido à sua primeira rodada de fagoterapia: um cirurgião o tinha aberto, removido pus e tecido morto, e aplicado fagos diretamente no aparelho; então ele recebeu mais doses de fago, em combinação com antibióticos, por via intravenosa por seis semanas. “Ele parecia ótimo – tudo era ótimo”, disse Aslam. “Eu realmente pensei que tínhamos erradicado a infecção dele.” Mas, assim que ela parou a dose de antibióticos dele, a infecção voltou. O Aslam admitiu que ela estava “muito, muito desapontada”. Mesmo assim, ela disse à família que tinha acabado de ouvir que os investigadores tinham encontrado alguns fagos que eram altamente activos contra as suas Pseudomonas, e ela estava a preparar a papelada para assegurar a aprovação do FDA para outra ronda.
Later, depois da família ter partido, o Aslam disse-me que ela estava a tentar manter as expectativas deles e as suas próprias baixas. “Sabe, ele tem oitenta e três anos, tem um aparelho no coração, tem uma infecção muito resistente a drogas, já falhou um curso de terapia”, disse ela. “Mas espero que isso o cure. Eu quero curá-lo.”
A excitação criada por histórias de sucesso como a de Patterson é por si só infecciosa”. Mas Aslam explicou que a terapia de fago ainda está muito longe de ser um tratamento padrão. Como os coquetéis de fago são classificados como medicamentos experimentais, cada paciente requer uma renúncia do F.D.A. e aprovação do conselho de revisão de qualquer instalação médica envolvida, e o seguro de saúde não cobre nenhum dos custos. Apesar de uma abundância de estudos de casos inspiradores, não tem havido bons ensaios clínicos de fago, o próximo passo antes que possa fazer parte dos cuidados médicos padrão. “Há uma promessa incrível, e tivemos alguns resultados maravilhosos”, disse Aslam. “Mas cada vez que faço isto, sinto que tenho mais dez perguntas – talvez eu deva fazer desta ou daquela maneira?”
She preocupa que a dose inicialmente aplicada à bomba cardíaca de Del Fierro não tenha sido suficientemente alta, mas a pesquisa para determinar a dose certa ainda não foi feita. Também é possível que biofilmes como o do seu aparelho não sejam adequados para o tratamento de fago. Eles são anaeróbicos e feitos de polissacarídeos, e alguns cientistas acreditam que ambientes com muitos açúcares e sem oxigênio podem fazer com que os fagos percam sua capacidade de matar e se tornem mais “temperados”, coexistindo em harmonia com seus hospedeiros bacterianos. Por outro lado, estudos de laboratório parecem mostrar que alguns fagos liberam enzimas que poderiam ajudá-los a penetrar nos biofilmes.
Um dos objetivos de Strathdee e Schooley com o IPATH foi conduzir o primeiro ensaio clínico de terapia com fagos intravenosos, com pacientes com fibrose cística. Eles esperam estabelecer princípios terapêuticos básicos: a melhor dose, e a melhor maneira de administrá-la; como os fagos interagem com um hospedeiro bacteriano no corpo humano; que efeitos colaterais podem existir. O maior desafio de Schooley tem sido assegurar um fornecimento de fagos. “Poderíamos tê-lo iniciado há dois anos e meio se tivéssemos uma fonte de fago”, disse ele. A pandemia atrasou ainda mais o julgamento. Enquanto isso, um punhado de laboratórios e pequenos startups voluntariam seu tempo e suas bibliotecas de fagos para ajudar o Aslam e outros a tratar pacientes doentes; encontrar uma instituição ou empresa que esteja disposta e capaz de investir nos ensaios clínicos básicos necessários para aprender como os fagos funcionam tem sido praticamente impossível.
Forest Rohwer, um ecologista microbiano da San Diego State University, apontou um problema mais fundamental. Em um ecossistema dinâmico, seja um recife de coral ou nossos corpos, os inimigos e amigos são mais situacionais do que estáticos. De fato, os vírus fagos são responsáveis pela criação da maioria das bactérias patogênicas em primeiro lugar, graças à sua capacidade de mover os genes de um lado para o outro. Uma bactéria E. coli é geralmente inofensiva até adquirir genes de virulência de um fago temperado invasor. Um surto de cólera é desencadeado por fagos e interrompido por eles: um tipo de fago doa um gene de virulência às bactérias da cólera, fazendo com que estas expandam o seu alcance, apenas para outro tipo sequestrar aquelas bactérias patogênicas recentemente vulneráveis para fazer cópias de si mesmas. Humanos doentes ou saudáveis são apenas um efeito secundário. Embora Rohwer esteja entusiasmado com as possibilidades terapêuticas do fago – sua parte purificada em laboratório do coquetel de fagos de Tom Patterson – ele teme que nossas ambições de manipular todo um ecossistema dentro do corpo humano possam ultrapassar nossas habilidades, e que as consequências involuntárias possam ser tão indesejáveis quanto a própria bactéria patogênica. “Eles podem matar-te, sem problemas”, disse ele. “Você pega o fago errado e as bactérias certas e está morto.”
A terapia com fagos continua a ser um caso de boutique – apenas algumas pacientes, cada uma tratada com um coquetel de fagos personalizado, extraído de berinjelas, latrinas e criações de porcos. Também é um sucesso: os fagos que Strathdee e eu coletamos na Lagoa Batiquitos, infelizmente, não foram um bom partido para a infecção de Joseph Bunevacz.
Em meados de janeiro, Napoleon Del Fierro começou a receber uma injeção de fago, duas vezes ao dia, através de um porto em seu braço. Havia quatro fagos na sua dose, todos isolados das instalações de tratamento de águas residuais perto do Walter Reed Army Institute of Research, que preparava o tratamento. Quando o visitei, no final do mês, ele estava dormindo depois de uma grande manhã: tinha terminado um café da manhã de aveia e conseguiu sair da cama pela primeira vez em duas semanas. “Ele estava sentado”, disse Violeta. “Espero que seja o começo.” Sentámo-nos juntos junto à sua cama enquanto a Violeta me contava como se conheceram, em Manila; o irmão dele pediu emprestados os livros escolares da irmã depois da escola. Uma enfermeira entrou e, enquanto ela reorganizava os cobertores dele para aconchegá-lo com mais conforto, deu-nos a boa notícia de que os últimos resultados da amostra de Del Fierro tinham acabado de chegar e mostraram níveis significativamente mais baixos de Pseudomonas.
Até 10 de fevereiro, a equipe médica decidiu que Del Fierro estava saudável o suficiente para continuar o tratamento em casa. Mas, quando ele estava prestes a ter alta, ele começou a vomitar líquido castanho-escuro, e a sua temperatura subiu. Ele tinha sofrido uma hemorragia gastrointestinal, e o líquido do seu abdómen tinha entrado nos pulmões, causando pneumonia por aspiração. Entretanto, os níveis de Pseudomonas na sua corrente sanguínea tinham subido novamente. Embora ele não pudesse mais falar, era claro que agora ele estava com dores consideráveis. Na tarde de 22 de fevereiro, sua família se reuniu ao redor de sua cama, e sua bomba cardíaca foi desligada. Ele morreu alguns minutos depois.
Quando falei com Divina após o funeral, ela me disse que ainda acreditava na promessa da terapia de fago. “Simplesmente não teve oportunidade de actuar”, disse ela. “Foi contra um obstáculo tão grande, num recipiente que estava tão comprometido. Estou eternamente grata por terem sequer tentado.” O Aslam, no entanto, estava desanimado. “Essa é a segunda infecção do biofilme Pseudomonas que tratei onde o resultado tem sido realmente difícil”, disse ela. “Tentamos ajudar toda a gente, mas precisamos mesmo de ensaios clínicos para perceber porque é que em alguns casos simplesmente não funciona”. Os cientistas da equipe do IPATH começaram a analisar amostras de Del Fierro, para tentar entender por que a terapia falhou, mas este trabalho agora está em espera por causa da COVID-19.
Havia melhores notícias do Baylor College of Medicine, onde os pesquisadores tinham fagos isolados que estavam ativos contra a infecção por E. coli de Joseph Bunevacz. Quando o sul da Califórnia emergiu das chuvas da primavera tardia em um deslumbrante superbloom, Filomena me enviou uma mensagem de texto com uma foto do casal abraçando em uma encosta coberta de papoulas. No final das contas, o surto de coronavírus estava prestes a retardar tudo, e foi no final do Outono que o seu tratamento recebeu a aprovação do FDA. Este mês, Bunevacz deve finalmente ser capaz de iniciar a sua terapia de fago. “É uma vida linda”, disse ele quando o conheci. “E eu gostava de a empurrar um pouco mais.” ♦
Uma versão anterior desta história identificou mal o tipo de microscópio que primeiro permitiu ver os fagos e a instituição que preparou o tratamento de fago de Napoleão Del Fierro. Também falhou o número de pacientes com fagoterapia tratados por Saima Aslam.