Gonadotropina coriónica humana
O produto hormonal trofoblasto mais estudado é o hCG. Na gravidez esta glicoproteína é crítica uma vez que resgata o corpo lúteo da involução, e isto mantém a secreção de progesterona pelas células da granulosa ovariana. A sua utilidade como marcador diagnóstico da gravidez deriva do facto de poder ser um dos primeiros produtos secretados do conceptus. Na gravidez, a produção placentária de hCG está no seu auge entre a oitava e a décima semana de gestação, e tende a planar a um nível inferior durante o resto da gravidez.
A única função definitivamente conhecida para o hCG é o suporte do corpo lúteo (CL), assumindo para o LH cerca do oitavo dia após a ovulação, 1 dia após o implante, quando o b-hCG pode ser detectado pela primeira vez no sangue materno. Na fase de 8 células, o hCG foi detectado no embrião utilizando técnicas de biologia molecular.
Implante ocorre 5-6 dias após a ovulação e o hCG deve aparecer até 10 dias após a ovulação (4 dias após a ovulação) para resgatar o corpus luteum. Portanto, Blastocisto deve implantar em uma estreita janela de tempo. A estimulação do hCG do CL tem uma secreção diária de 25 mg de P e 0,5 mg de E2. A expressão do gene hCG está presente tanto no citotrofoblasto como no syncytiotrophoblast, mas é sintetizada principalmente no syncytiotrophoblast. A concentração de hCG circulatório materno é de aproximadamente 100 IU/L no momento da menstruação esperada, mas faltou a menstruação. Um nível máximo de cerca de 100.000 UI/L na circulação materna é atingido na 8-10 semanas de gestação. Existem duas condições clínicas em que os títulos de hCG sanguíneo são especialmente úteis: Doença Trophoblástica e gravidezes ectópicas. A doença Trophoblástica distingue-se por níveis muito elevados de b-hCG (3-100 vezes mais elevados do que a gravidez normal). A produção ectópica de a e b-hCG por tumores não trifoblásicos é rara, mas ocorre.
O lactogénio da placenta humana (hPL) é secretado principalmente na circulação materna, a maioria das suas funções ocorrem em locais de acção nos tecidos maternos. Pensa-se que o lactogénio da placenta humana é responsável pelo aumento acentuado das concentrações de factor de crescimento 1 (IGF-1) do plasma materno, à medida que a gravidez se aproxima do termo. O lactogénio da placenta humana exerce efeitos metabólicos durante a gravidez, através do IGF-I. Está associado à resistência à insulina, aumenta a secreção de insulina que estimula a lipólise, aumenta os ácidos gordos livres circulantes e inibe a gluconeogénese; com efeito, antagoniza a acção da insulina, induz a intolerância à glicose, bem como a lipólise e a proteólise no sistema materno. Assim, o papel do rastreamento universal para glicemia anormal no início do terceiro trimestre é enfatizado na prática clínica.
No feto as concentrações de cálcio são reguladas pelo movimento do cálcio, através da placenta, a partir do compartimento materno. Para manter o crescimento ósseo do feto, o compartimento materno sofre ajustes que proporcionam uma transferência líquida de cálcio suficiente para o feto. As alterações do compartimento materno que permitem o acúmulo de cálcio incluem aumentos na ingestão alimentar materna, aumentos nos níveis de D3 materno e aumentos nos níveis de hormônio paratireoidiano.
Suplemento de progesterona na gravidez: Uma terapia imunológica
Existem vários estudos para compreender a manutenção da gravidez por progesterona. A progesterona tem demonstrado aumentar as citocinas produzidas pelas células Th2 que predominam sobre as produzidas pelas células Th1, resultando na manutenção da gravidez. As células Th2 são dominantes dentro da decídua no início da gravidez em humanos. As citocinas derivadas do Th2, IL-4 e IL-6, induzem a liberação de hCG dos trofoblastos e o hCG estimula a produção de progesterona a partir do corpo lúteo na gravidez. Foi demonstrado que a progesterona estimula a secreção de Th2 e reduz a secreção de citoquinas Th1. Assim, a manutenção da gravidez tem sido atribuída a citocinas do tipo Th2. Este papel no controle do sistema imunológico e endócrino que promove a função dos trofoblastos no local do implante parece interessante.4 O uso de progestagênio em abortos ameaçados é controverso.5
Progesterona para abortos recorrentes
Progestogênio tem sido usado por vários anos, mesmo antes de haver conhecimento das propriedades imunomoduladoras da progesterona. Desde então, têm sido realizados estudos de qualidade diferente para provar os benefícios da suplementação com progestogénio em mulheres afectadas. Um estudo em 146 mulheres que apresentaram sangramento vaginal leve ou moderado durante o primeiro trimestre de gravidez foi randomizado para receber dydrogesterone oral (10 mg b.i.d.) (n=86) ou nenhum tratamento (n=60). A dydrogesterone foi continuada até 1 semana após o sangramento ter cessado. A incidência de aborto espontâneo foi significativamente menor no grupo da dydrogesterona do que no grupo não tratado (17,5% vs. 25%; P<0,05).6 A maioria dos estudos clínicos citados revelou uma tendência a melhorar a gravidez e aumentar as taxas de nascimento vivo no grupo de tratamento de progesterona, mas infelizmente, muitos estudos tiveram desenhos pobres e fraquezas metodológicas.7 Vários estudos mostraram que os cuidados de suporte no início da gravidez estão associados a um efeito benéfico significativo no resultado da gravidez. Mulheres com perdas recorrentes de gravidezes sem explicação devem ser aconselhadas quanto ao potencial de sucesso da gravidez sem qualquer tratamento, exceto terapia de suporte, como ácido fólico ou suplementação vitamínica.7,8 A via de administração de progestagênio está em várias formulações, mas geralmente é recomendado o uso exclusivo de progestagênio sem qualquer efeito (anti) androgênico ou (anti-) estrogênico. A suplementação com progestogênio está disponível como supositórios vaginais (0,4 g/dia, de preferência à noite porque a progesterona natural pode causar cansaço), injeção intramuscular (250 mg de hidroxiprogesterona semanalmente) ou ingestão oral (por exemplo, 10 mg de dydrogesterona, o isômero estereoscópico da progesterona natural.9
A suplementação de progesterona após tecnologia reprodutiva assistida
A utilização da suplementação de progesterona nos ciclos de ART tem melhor clareza.10 A duração da suplementação de progesterona após tecnologia reprodutiva (ART) tem sido estudada em um estudo de coorte retrospectivo. Um grupo teve a suplementação com progesterona durante o primeiro trimestre de gravidez (protocolo do primeiro trimestre) até 12 semanas e o segundo grupo teve a progesterona interrompida após um teste beta hCG positivo 2 semanas após a recuperação (protocolo luteal). Uma taxa similar de gravidezes clínicas ocorreu com 7 semanas (81,8% protocolo luteal vs. 85,8% protocolo do primeiro trimestre) e para taxas de nascimento vivo (76,8% protocolo luteal vs. 75,0% protocolo do primeiro trimestre). Houve uma tendência para uma maior taxa de perda de gravidez após 7 semanas no grupo do protocolo do primeiro trimestre (15,5% vs. 4,4%), indicando que a suplementação com progesterona no primeiro trimestre pode apoiar a gravidez precoce até 7 semanas, atrasando o aborto, mas não melhora as taxas de nascimento vivo. Existem estudos randomizados que apoiam o uso rotineiro de suporte luteal nos ciclos de ART usando agonistas ou antagonistas de GnRH. Cinquenta e nove estudos foram incluídos em uma revisão para avaliar o suporte da fase luteal com hCG em comparação com placebo ou sem tratamento, em termos de aumento das taxas de gravidez em andamento. O suporte da fase luteal com hCG ou progesterona após a reprodução assistida resulta em um aumento da taxa de gravidez. O HCG não proporciona melhores resultados que a progesterona, e está associado a um maior risco de OHSS quando utilizado com GnRHa. A via ideal de administração de progesterona ainda não foi estabelecida.11 Uma revisão mostrou um efeito significativo a favor da progesterona para suporte da fase luteal, favorecendo a progesterona sintética em relação à progesterona micronizada.12
Prevenção do parto prematuro recorrente por 17 alfa-hidroxiprogesterona caproato
Parto prematuro deve ser antecipado e prevenido para diminuir a morbidade e mortalidade perinatal. As mulheres que tiveram um parto prematuro espontâneo mais cedo correm um risco muito maior de parto prematuro nas gravidezes subsequentes. Os resultados de vários pequenos estudos sugeriram que o caproato de 17 alfa-hidroxiprogesterona (17P) pode reduzir o risco de parto prematuro. Um estudo duplo-cego, controlado por placebo, envolvendo mulheres grávidas com história documentada de parto prematuro espontâneo foi realizado.13 Um total de 19 centros clínicos foram tomados para o estudo e mulheres grávidas com 16 a 20 semanas de gestação foram incluídas e foram aleatoriamente designadas por um centro de dados central, numa proporção de 2:1, para receberem injeções semanais de 250 mg de 17P ou injeções semanais de um placebo de óleo inerte; as injeções foram continuadas até o parto ou até 36 semanas de gestação. O tratamento com 17P reduziu significativamente o risco de parto com menos de 37 semanas de gestação, que foi de 36,3% no grupo da progesterona contra 54,9% no grupo do placebo; o risco relativo, parto com menos de 35 semanas de gestação foi de 20,6% contra 30,7%; e parto com menos de 32 semanas de gestação foi de 11,4% contra 19,6%. A incidência de enterocolite necrosante, hemorragia intraventricular em bebés de mulheres tratadas com 17P teve taxas significativamente mais baixas de e necessidade de oxigénio suplementar. Assim, o estudo concluiu que as injeções semanais de 17P resultaram em uma redução substancial na taxa de partos prematuros recorrentes entre as mulheres que estavam em risco particularmente alto de parto prematuro e reduziram a probabilidade de várias complicações em seus bebês. Um estudo duplo-cego randomizado controlado por placebo relatou menor taxa de parto prematuro com o uso de caproato intramuscular de 17 alfa-hidroxiprogesterona (17P) ou supositórios micronizados intravaginais de progesterona em mulheres em risco de parto prematuro.14 A meia-vida da 17P foi estimada em aproximadamente 7,8 dias. A via de administração desempenha um papel importante no perfil de segurança e eficácia do medicamento. A progesterona oral não tem sido utilizada na prevenção do parto prematuro devido ao seu metabolismo hepático de primeira passagem, e há falta de dados sobre a eficácia, perfil de alto efeito colateral, e devido à extrema variabilidade nas concentrações plasmáticas. A administração vaginal de progesterona evita o metabolismo hepático de primeira passagem e está associada a rápida absorção, alta biodisponibilidade e efeitos endometriais locais.15 A via vaginal não oferece dor local e poucos efeitos colaterais, está associada a concentrações sanguíneas variáveis.16 Para estudar a eficácia da progesterona na terapia tocolítica de manutenção após a ameaça de trabalho de parto prematuro foi feito em um ensaio controlado randomizado.17 O estudo foi realizado em 70 mulheres que apresentaram sintomas de ameaça de trabalho de parto prematuro, que após a parada da atividade uterina foram randomizadas para a terapia com progesterona ou nenhum tratamento e o objetivo deste estudo foi determinar se a suplementação de progesterona vaginal após inibição do trabalho de parto prematuro está associada a um aumento do período de latência e a uma diminuição da recorrência do trabalho de parto prematuro. O grupo de tratamento recebeu supositório de progesterona (400 mg) diariamente até o parto e o grupo controle não recebeu nenhum tratamento. O estudo concluiu que o uso de supositório de progesterona vaginal após a tocolise parenteral bem sucedida associada a uma maior latência antes do parto, mas não conseguiu reduzir a incidência de readmissão para o trabalho de parto prematuro. A suplementação com dydrogesterona em mulheres com ameaça de parto prematuro teve o impacto no perfil da citocina, no perfil hormonal e no factor de bloqueio induzido pela progesterona.18
Um estudo em oitenta e três mulheres com sintomas de parto prematuro ameaçado foram randomizadas para grupos de estudo que receberam tratamento tocolítico combinado com progesterona natural micronizada intravaginal (200 mg diários) ou para um grupo de controlo que recebeu apenas tocolise. O tratamento com progesterona natural micronizada resultou em um período de latência prolongado de 32,1±17,8 contra 21,2±16,3 dias no grupo controle e pesos de nascimento mais pesados de 2.982,8±697,8 g contra 2.585,3±746,6 g,19
A suplementação com estradiol durante a fase luteal dos ciclos de fertilização in vitro
Foi feito um estudo prospectivo randomizado para encontrar a dosagem ideal de estradiol (E2) para suporte da fase luteal através da adição de diferentes doses de E2 ao suporte da fase luteal de progesterona (P) em pacientes submetidos a longos tratamentos de fertilização in vitro (FIV) com agonistas de GnRH.20 Duzentas e oitenta e cinco mulheres submetidas a tratamento de fertilização in vitro com um protocolo agonista de GnRH longo foram prospectivamente randomizadas em três grupos. O grupo 1 (n=95) recebeu P e 2 mg E2, o grupo 2 (n=95) recebeu P e 4 mg E2 e o grupo 3 (n=95) recebeu P e 6 mg E2 como suporte de fase luteal. O resultado primário foi a taxa de gravidez clínica (RP). As variáveis secundárias de interesse foram a taxa de implante (RI), a taxa de aborto e o PR múltiplo. A RP clínica foi de 31,6%, 40% e 32% respectivamente nos grupos 1, 2 e 3 e as diferenças entre os grupos não foram estatisticamente significativas. No entanto, a taxa de aborto foi significativamente menor no grupo 2 (2,6%) do que no grupo 1 (20%), mas não foi significativamente menor do que no grupo 3 (9,6%). O estudo concluiu que na fase luteal a adição de 2, 4 ou 6 mg de E2 oral a P não cria diferença estatística em termos de taxas de gravidez. No entanto, foi encontrada uma taxa de aborto significativamente mais elevada quando foi utilizado 2 mg de E2. Portanto, na fase luteal de suporte, 4 mg de estradiol oral além de progesterona podem ser considerados para reduzir a taxa de aborto espontâneo. Mais pesquisas ainda são necessárias na identificação do grupo de risco, da idade gestacional ideal no início, modo de administração, dose de progesterona e segurança a longo prazo.
Perturbações da tireóide
Esta situação tem um grande impacto na fertilidade. A globulina de ligação à hormona sexual (SHBG) é alterada com hipertiroidismo e hipotiroidismo. Também altera a prolactina, hormônio liberador de gonadotropina, e os níveis séricos de esteróides sexuais. Também pode ter um efeito direto sobre os oócitos, porque é sabido que locais específicos de ligação da tiroxina são encontrados em oócitos de camundongos e humanos. Existe também uma associação entre a disfunção da tiróide nas mulheres e a morbidade e o resultado da gravidez. Nos homens, o hipertiroidismo causa uma redução na mobilidade dos espermatozóides. Os números de espermatozóides morfologicamente anormais são aumentados pelo hipotiroidismo. Foi descoberto que quando o euthyroidism é restaurado, ambas as anormalidades melhoram ou normalizam. Nas mulheres, as alterações na fertilidade causadas por distúrbios da tireóide são mais complexas. Hiper e hipotiroidismo são as principais doenças da tiróide que têm um efeito adverso na reprodução feminina e causam distúrbios menstruais – principalmente hipomenorréia e polimenorréia no hipertiroidismo, e oligomenorréia no hipotiroidismo. Todos os factores podem estar ligados às alterações da via metabólica. Níveis adequados de hormônios da tireóide circulantes são de importância primária para a função reprodutiva normal.21
A hiperestimulação ovariana controlada leva a aumentos no estradiol, o que por sua vez pode ter um efeito adverso sobre os hormônios da tireóide e TSH. A hiperestimulação ovariana pode tornar-se grave quando a doença auto-imune da tiróide está presente, dependendo das anomalias da tiróide pré-existentes. A doença auto-imune da tiróide está presente em 5-20% das mulheres grávidas não selecionadas. A hipotiroxinemia isolada tem sido descrita em aproximadamente 2% das gravidezes, sem elevação sérica da TSH e na ausência de anticorpos autoanticorpos da tiróide. Há uma associação de aumento das taxas de aborto espontâneo, parto prematuro e/ou baixo peso ao nascer, angústia fetal no parto e talvez hipertensão induzida pela gestação e abrupção da placenta no hipotiroidismo ostensivo. Todos os antitiróides atravessam a placenta e podem potencialmente afectar a função tiroidiana do feto.22
As perturbações do hipotiroidismo são comuns nas mulheres durante a gravidez. Se não forem tratados, tanto o hipotiroidismo quanto o hipertiroidismo estão associados a efeitos adversos na gravidez e nos resultados fetais. É importante identificar corretamente esses distúrbios e tratá-los adequadamente para evitar complicações relacionadas à gravidez. O tratamento indicado é Levotiroxina para o hipotiroidismo, e as tioamidas são o tratamento de escolha para o hipertiroidismo; a tiroidectomia pode ser indicada em casos selecionados.23,24 A revisão Cochrane de três TCR envolvendo 314 mulheres mostrou, em um estudo com 115 mulheres, que a terapia com levotiroxina para tratar mulheres grávidas com anticorpos de peroxidase tireoidiana não demonstrou reduzir a pré-eclâmpsia, mas reduziu significativamente o nascimento pré-termo em 72%. Um estudo de 30 mulheres hipotiróides comparou doses de levothyroxina, mas apenas relatou resultados bioquímicos. Um ensaio de 169 mulheres comparou o oligoelemento selenometionina (selénio) com placebo e não foram observadas diferenças significativas quer para o pré-eclâmpsia quer para o nascimento pré-termo. Nenhum dos três ensaios relatou atraso no desenvolvimento neurológico da infância.25