Parâmetros de significância prognóstica do sangue, soro e ascite em pacientes com mesotelioma peritoneal maligno ou carcinomatose peritoneal

Abstract

Para determinar os efeitos das propriedades bioquímicas e citológicas do sangue, soro, e ascite na sobrevida de pacientes com derrame peritoneal maligno (MPeE), incluindo mesotelioma peritoneal maligno (MPeM) e carcinomatose peritoneal (PC), realizamos um estudo retrospectivo de pacientes com MPeE e controles saudáveis. Os fatores prognósticos potenciais foram identificados da seguinte forma: idade, sexo, relação neutrofílica/linfócitos sanguíneos (RLN), parâmetros séricos, parâmetros da ascite, gradiente sérico de albumina da ascite e relação ascito-soro LDH. Em comparação com os do grupo controle, os níveis séricos de albumina foram significativamente menores, e os níveis de NLR e LDH séricos foram significativamente maiores no grupo MPeE. A sobrevida global (SO) foi maior nos pacientes com MPeM do que nos pacientes com PC. Em comparação com os pacientes com MPeM, os pacientes com PC apresentavam níveis mais altos de NLR, ascites glicêmicas, gradientes séricos de albumina e níveis séricos de LDH. Em contraste, os níveis de albumina da ascite e a relação ascites-soro LDH foram menores. As análises univariadas indicaram que os níveis de NLR, LDH séricos, ascite LDH, ascites coenócitos e ascite coenócitos para monócitos afetaram o SO. Análises multivariadas identificaram apenas os níveis séricos e ascite LDH como fatores prognósticos independentes.

1. Introdução

O derrame peritoneal maligno (MPeE) é um marcador que freqüentemente indica doença maligna avançada, e a ascite maligna é um sinal prognóstico grave. Os tumores que causam carcinomatose são comumente malignidades secundárias da superfície peritoneal como: ovariana, colorretal, pancreática e uterina. Outras causas incluem tumores extra-abdominais originários de linfomas, câncer de pulmão e de mama, e um pequeno número de tumores primários como o mesotelioma peritoneal maligno (MPeM). Ascite maligna é responsável por aproximadamente 10% dos casos de ascite. A sobrevivência desde o momento do diagnóstico nesta população de pacientes é pobre, e há opções terapêuticas limitadas com o objetivo de direcionar a paliação aos sintomas, que incluem dor abdominal, náuseas, vômitos e anorexia.

Procedimentos paliativos podem melhorar a qualidade de vida . Portanto, parâmetros prognósticos confiáveis que podem ser facilmente incorporados à prática clínica são essenciais. Atualmente, poucos estudos que focalizam os preditores de sobrevida em pacientes com câncer estão disponíveis. Estes estudos identificam idade, sexo, relação neutrofílica/linfócitos no sangue (RLN), nível sérico de albumina, nível sérico de lactato desidrogenase (LDH), parâmetros de ascite e o gradiente sérico de albumina de ascite que podem estar associados ao prognóstico de pacientes com tumores múltiplos . Entretanto, poucos estudos focam o índice acima de pacientes com EPM, particularmente a relação dos níveis de LDH da ascite com o prognóstico de pacientes com EPM.

Aqui, apresentamos pesquisas sobre os fatores prognósticos de sangue, soro e ascite de pacientes com ascite maligna. O presente estudo foi realizado para determinar se a sobrevivência dos pacientes foi afetada pelo tipo de tumor da cavidade peritoneal e pelos parâmetros do sangue, soro e líquido peritoneal, bem como determinar a contribuição relativa de cada um desses preditores potenciais para a sobrevivência.

2. Material e Métodos

O Comitê de Ética do Hospital Central da Cidade de Cangzhou, Cangzhou, Hebei, China, aprovou este estudo.

2.1. Sujeitos

Patientes foram hospitalizados por causa da ascite, e aqueles elegíveis para inclusão no estudo apresentaram MPeM difusa sem outros tumores primários; pacientes com PC foram identificados usando imagens, histopatologia peritoneal e testes imunohistoquímicos administrados antes do tratamento. Os critérios para exclusão dos sujeitos foram: insuficiência cardíaca, insuficiência renal, cirrose hepática ou outras causas de ascite, e cirurgia durante o tratamento de seguimento. Realizamos uma análise retrospectiva dos dados bioquímicos e sobrevida global (SO) coletados de 43 pacientes com MPeM e 82 com PC que foram tratados em nosso hospital de janeiro de 2012 a janeiro de 2017. Foram coletadas informações sobre idade, sexo, local primário do tumor, NLR, níveis séricos de albumina, níveis séricos de LDH, parâmetros de ascite (glicose, albumina, LDH, coenócitos, monócitos e relação coenócitos-monócitos), gradiente sérico de albumina de ascite e relação ascites-soro de LDH. O SO foi medido desde as datas do diagnóstico até a morte. Dados censurados foram usados se o paciente estava vivo ou perdido para acompanhamento. Estes dados foram obtidos a partir de fichas clínicas ou através de chamadas telefônicas aos familiares dos pacientes.

2,2. Análise estatística

Cálculos foram realizados utilizando SPSS versão 16.0 (Chicago, IL, EUA). O teste qui-quadrado foi usado para comparar dados categóricos. O teste t foi usado para comparar variáveis contínuas normalmente distribuídas, e variáveis contínuas não distribuídas normalmente são expressas como medianas e intervalos. O teste não-paramétrico Mann-Whitney U foi usado para comparar as diferenças significativas entre dois grupos. As variáveis contínuas que não foram normalmente distribuídas são expressas como valores medianos. A relação entre fatores prognósticos e resultados foi modelada usando análise de sobrevivência univariada de Kaplan-Meier. Comparações estatísticas foram realizadas usando o método de Kaplan-Meier com o teste de log-rank. O método de regressão Cox multivariada foi utilizado para investigar os efeitos de variáveis independentes (fatores prognósticos) sobre o SO. Os resultados da modelagem da regressão de Cox são apresentados como relações de perigo (FCs) com intervalos de confiança (ICs) associados a 95%. Limitação

Existem algumas limitações em nosso estudo. O tamanho da amostra é pequeno em algumas categorias. Os critérios de inclusão são amplos e há algum grau de heterogeneidade em pacientes com diferentes tipos de tumor primário, e o desenho retrospectivo do estudo é com viés inerente. Tanto comparações estatísticas univariadas quanto multivariadas foram utilizadas em nossos cálculos, e sabe-se que o método univariado pode superestimar o tamanho do efeito. Os parâmetros que selecionamos foram aqueles comumente usados em trabalhos clínicos, e mais parâmetros devem ser explorados. Portanto, mais estudo prospectivo com um grande tamanho de amostra é necessário.

3. Resultados

3.1. Características dos pacientes

Tabela 1 apresenta as características dos pacientes. Entre aqueles com EPM, 49 (39,2%) eram do sexo masculino e 76 (60,8%) do feminino (razão masculino para feminino = 1 : 1,55).

3.2. OS

Tabela 2 e Figura 1 apresentam a análise do OS de acordo com o tipo de tumor primário. Os pacientes tiveram uma sobrevida média de 8 meses (variação, 1-42 meses). O tempo de sobrevivência foi calculado em meses e não em dias, pois os meses são a variável de tempo padrão utilizada em múltiplos estudos. A Tabela 2 apresenta a análise de sobrevida de acordo com o tipo de tumor primário da seguinte forma: 11 meses para MPeM, 9,5 meses para câncer ovariano, 7 meses para câncer gastrointestinal e 6 meses para câncer de fígado, fel e pâncreas. Os pacientes com MPeE associada à MPeM sobreviveram mais tempo (11 meses; variação, 1-42 meses) em comparação com aqueles cujos cancros se localizam em outros locais. Pacientes com câncer de fígado, fel, ou do pâncreas tiveram a sobrevivência mais curta (6 meses; variação, 1-25 meses). A SO dos pacientes com carcinoma peritoneal primário-MPeM- foi significativamente mais longa em comparação com a SO dos pacientes com PC () (Tabela 3).

Tumor primário Número de pacientes (%) Meses de sobrevida média (intervalo) Mesotelioma 43 (34.4) 11 (1-42) Ovário 19 (15.2) 9.5 (1-40) Gastroenterologia 26 (20.8) 7 (2-18) Fígado, fel, e pâncreas 24 (19.2) 6 (1-25) Outros 13 (10.4) 6 (1-13) Overall 125 (100.0) 8 (1-42)

Tabela 2

Análise de sobrevivência de acordo com o tipo de tumor primário.

Figura 1

>Kaplan-Meier curva mostrando a sobrevivência dos 125 pacientes. A mediana do SO de todos os pacientes do grupo foi de 8 meses.

3,3. Níveis séricos e ascite de albumina e gradientes séricos de albumina

Comparados com os de indivíduos do grupo controle, os níveis séricos de albumina foram significativamente menores () em pacientes com EPM (Tabela 4). Não houve diferença significativa na albumina sérica entre os pacientes com MPeM e aqueles com PC (Tabela 3). Mas os níveis séricos de albumina sérica não afetaram significativamente o SO de acordo com os resultados do método de Kaplan-Meier e do teste de log-rank (Tabela 5). O nível de albumina da ascite foi significativamente mais alto em pacientes com MPeM comparado com o de pacientes com PC () (Tabela 3) e não foi um fator prognóstico significativo (Tabela 5). Os gradientes séricos de albumina das ascite dos pacientes com MPeM foram menores em comparação aos dos pacientes com PC () (Tabela 3). Nos pacientes com PC, houve 7 pacientes com metástase hepática maciça, e os seus gradientes séricos de albumina (17,37 ± 3,48 g/L) foram especialmente maiores em comparação com os dos pacientes com MPeM (6,74 ± 3,32 g/L) (). Mas os gradientes séricos de albumina das casitas dos pacientes com MPeM ainda foram significativamente menores do que os dos pacientes com PC, exceto os de metástases hepáticas maciças (8,68 ± 3,60 g/L) (). Entretanto, esta variável não foi significativamente associada ao SO (Tabela 5).

Factores prognósticos Categorias Patientes (n) Medicinais tempo de sobrevivência (meses) (95% CI) valora valorb Sexo Male 49 8.0 (5.3–10.7) 0.131 Feminino 76 12,0 (8,9-15.1) Age (anos) <67 80 11.0 (8.6–13.4) 0.528 ≥67 45 7.0 (3.5-10.4) Ascita nível de glicose (mmol/L) <5.2 65 11.0 (8.5–13.5) 0.770 ≥5.2 60 7.0 (1.7–12.3) Ascita nível de albumina (g/L) <28 65 8.0 (1.4–14.6) 0.990 ≥28 60 12.0(8.8-15.2) Ascites nível LDH (U/L) <299 62 14.0 (11.79-16.25) 0.015 0.023 ≥299 63 7.0 (4.4–9.6) Sites números de coenócitos (%) <30 61 12 (11.0–13.0) 0.023 ≥30 64 7 (5.1–8.9) Ascites monocyte numbers (%) <70 55 7.0 (5.0–9.0) 0.207 ≥70 70 12.0 (11.1–12.9) Área de coenócitos para monócitos <0,43 64 12,0 (10,2-13,8) 0.019 ≥0.43 61 7.0 (5.0–9.0) Serum nível de albumina (g/L) <34 59 8.0 (4.9–11.2) 0.220 ≥34 66 12.0 (9.6-14.4) Serum-ascites gradiente de albumina (g/L) <8.0 62 12.0 (9.1–14.9) 0.765 ≥8.0 63 12.0 (9.7–14.3) Serum nível LDH (intervalo) (U/L) <210.5 64 14.0 (11.2–16.8) 0.008 0.037 ≥210.5 61 7.0 (4.6-9.4) Serum LDH <1.14 61 12.0 (6.7-17.3) 0.885 ≥1.14 64 12.0 (10.9–13.1) Razão neutrofílica/linfócitos do sangue <3,62 62 12.0 (11.0–13.0) 0.027 ≥3.62 63 7.0 (3.0-11.1)

aUnivariate analysis: Método de Kaplan-Meier; análise bmultivariante: Método de regressão Cox.

Tabela 5

Análise univariada e multivariada da associação entre potenciais fatores prognósticos e sobrevida para todos os 125 pacientes com derrames peritoneais malignos.

3.4. Níveis de Glicose Ascita

Níveis de glicose Ascita foram significativamente menores em pacientes com MPeM em comparação com aqueles em pacientes com PC () (Tabela 3). Entretanto, o nível de glicose das ascite não foi identificado como um fator prognóstico significativo (Tabela 5).

3,5. Os números de ascite Coenócitos e Monócitos, Razões Coenócitos-Monócitos, e NLRs

Os números de ascite Coenócitos e Razões Monócitos e Coenócitos-Monócitos entre pacientes com MPeM e aqueles com PC não foram significativamente diferentes (Tabela 3). A análise univariada de Kaplan-Meier revelou que a sobrevida mais curta estava significativamente relacionada ao maior número de ascite coenócitos () (Figura 2) e a maior razão entre ascite coenócitos e monócitos () (Figura 3). Entretanto, a análise de risco proporcional de Cox revelou que o número de coenócitos das ascite ou a razão de coenócitos entre ascite e monócitos não estava associada com OS (Tabela 5).

Figura 2

Kaplan-Meier curvas de sobrevivência retratando OS de acordo com o nível de coenócitos das ascite. A taxa de OS de pacientes com números altos de coenócitos de ascite foi significativamente menor do que a de pacientes com números baixos de coenócitos de ascite ().

Figura 3

Kaplan-Meier curvas de sobrevivência retratando OS de acordo com a razão de coenócitos de ascite para monócitos. A taxa de SO de pacientes com alta razão de coenócitos para monócitos foi significativamente menor do que a de pacientes com baixa razão de coenócitos para monócitos ().

Comparado com o dos controles saudáveis, o NLR dos pacientes com MPeE foi significativamente maior () (Tabela 4), e o NLR foi significativamente maior nos pacientes com PC comparado com o dos pacientes com MPeM. A análise univariada de Kaplan-Meier revelou que a menor sobrevida estava relacionada a uma RNL mais alta () (Figura 4), embora a análise dos riscos proporcionais de Cox tenha revelado que a diferença não foi significativa () (Tabela 5).

Figura 4

>Kaplan-Meier curvas de sobrevida retratando o SO de acordo com a RNL. A taxa de SO de pacientes com RNL alta foi significativamente menor que a de pacientes com RNL baixa ().

3.6. Os níveis séricos e ascite LDH e ascite-soro LDH

Soro LDH foram significativamente mais altos em pacientes com EPM () em comparação com aqueles em controles saudáveis (Tabela 4) e foram significativamente mais altos em pacientes com PC em comparação com aqueles em pacientes com MPeM () (Tabela 3). Não houve diferença significativa nos níveis de LDH da ascite entre os grupos de pacientes () (Tabela 3). A razão ascite-soro LDH foi significativamente maior nos pacientes com MPeM em comparação com os pacientes com PC () (Tabela 3).

Kaplan-Meier análise univariada revelou que OS mais baixos estavam significativamente associados com aumento da ascite e níveis séricos de LDH ( e , resp.) (Figuras 5 e 6) (Tabela 5). A razão ascite-soro LDH não foi significativamente associada à OS, e a análise dos riscos proporcionais de Cox revelou que ascite e níveis séricos de LDH ( e , resp.) foram fatores prognósticos independentes associados à OS dos pacientes com EPM (Tabela 5).

Figura 5

Kaplan-Meier curvas de sobrevivência retratando os SO de acordo com o nível de LDH das ascite. A taxa de SO dos pacientes com ascite alta nível LDH foi significativamente menor do que a dos pacientes com ascite baixa nível LDH ().

Figura 6

Kaplan-Meier curvas de sobrevivência retratando SO de acordo com o nível sérico LDH. A taxa de OS de pacientes com nível sérico elevado de LDH foi significativamente menor do que a de pacientes com nível sérico baixo de LDH ().

4. Discussão

MPeE continua sendo um dos maiores desafios oncológicos. Um prognóstico sombrio é rotineiramente encontrado com esperança limitada de um tratamento eficaz. O estágio de TNM, subtipo patológico e estado de desempenho têm sido consistentemente identificados como fatores prognósticos de câncer na prática clínica . Entretanto, tais fatores são insuficientes para orientar o tratamento individualizado de pacientes com MPeE. Para abordar esses problemas, realizamos aqui um estudo retrospectivo, com o objetivo de identificar fatores prognósticos de pacientes com EPM.

O diagnóstico de EPM implica em baixa sobrevida com 8 meses (mediana) no presente estudo. A SO foi significativamente maior em pacientes com carcinoma peritoneal primário-MPeM-comparado com o de pacientes com carcinoma peritoneal metastático, o que é consistente com os resultados de estudos anteriores .

Dividimos os sujeitos do estudo em dois grupos de acordo com a mediana de idade, sexo, componentes sanguíneos, soro e parâmetros da ascite. Sexo feminino e idade < 67 anos foram associados com maior sobrevida de acordo com outros estudos, embora a relação não tenha sido estatisticamente significativa.

Número de pacientes com ascite causada por carcinomatose peritoneal é distinto com citologia positiva, altos níveis de proteína ascítica e baixo gradiente sérico de albumina das ascite. No presente estudo, os níveis séricos de albumina foram significativamente menores em pacientes com EPM em comparação com aqueles do grupo controle. Os pacientes com MPeM tinham SO mais longo, níveis mais altos de albumina da ascite e menor gradiente sérico de albumina da ascite em comparação com os pacientes com PC. Ao nosso conhecimento, o PC pode ser associado a metástases hepáticas maciças com um amplo gradiente sérico de albumina das ascite. Também estudamos o subgrupo com metástase hepática maciça nos pacientes com PC e descobrimos que os gradientes séricos de albumina das ascite-ascita dos pacientes com MPeM ainda eram significativamente mais baixos do que os dos pacientes com PC, exceto as metástases hepáticas maciças. Entretanto, o presente estudo não determinou os níveis séricos e ascites albumínicas e o gradiente sérico de albumina das ascites influenciou o tempo de sobrevida.

Células cancerígenas diminuem a concentração de glicose ascética. Aqui, verificamos que os níveis de glicose da ascite foram significativamente menores em pacientes com MPeM em comparação com aqueles em pacientes com PC. As baixas concentrações de glicose na ascite foram associadas a um aumento da carga tumoral, embora os pacientes com MPeM aqui estudados tenham tido uma OS mais longa. Assim, menores concentrações de glicose são provavelmente explicadas pela persistência prolongada de um MPeM primário na cavidade peritoneal.

Muitos estudos recentes focalizam a inflamação no câncer. A RNL do sangue periférico é um indicador simples e valioso que pode refletir a magnitude de uma resposta inflamatória sistêmica em pacientes com câncer. No presente estudo, os pacientes com MPeE tinham RNL mais elevada em comparação com os controles saudáveis, e as RNL eram mais elevadas em pacientes com PC em comparação com os pacientes com MPeM. A análise univariada de Kaplan-Meier revelou que a sobrevida mais curta estava associada a RNLs mais altas. Esta associação pode ser explicada pelo importante papel da RNL na invasão e metástase local do tumor. Aqui, maior porcentagem de neutrófilos nas ascite também foi associada com menor tempo de sobrevida, o que mostrou que OS menor foi associado com o aumento significativo do número de coenócitos das ascite, acompanhado por uma relação coenócitos/monócitos crescente.

LDH, como regulador de hipóxia, desempenha um papel vital na glicólise anaeróbica do câncer. O nível sérico de LDH, que é barato e conveniente de medir, serve como um fator prognóstico de pacientes com mesotelioma maligno e outros tumores sólidos . Um alto nível de LDH pleural no espaço pleural e sua relação com a baixa sobrevida foram relatados em grupos mistos de câncer . Aqui, verificamos que em comparação com os controles saudáveis, o LDH sérico foi significativamente maior em pacientes com MPeE, indicando que o LDH sérico é um marcador diagnóstico específico em pacientes com MPeE de lesões benignas. Além disso, descobrimos que pacientes com PC apresentavam níveis mais altos de LDH sérico e apresentavam OS mais curtos em comparação com pacientes com MPeM. A razão para este fenômeno pode ser que o PC é frequentemente doença maligna avançada e um sinal prognóstico grave acompanhado de LDH sérico elevado comparado com MPeM.

Estudos raros focalizam os níveis de LDH na ascite de pacientes com MPeE ou sua associação com a sobrevida. Aqui, constatamos que não houve diferença significativa nos níveis de LDH da ascite entre pacientes com MPeM e aqueles com PC, embora a relação ascites-soro LDH em pacientes com MPeM tenha sido maior. A razão para estes achados pode ser que o MPeM tem origem no peritônio; portanto, a carga tumoral peritoneal é pesada com infiltração difusa e persistente, que é acompanhada por mais lesão tecidual induzida pela via anaeróbica da glicólise e níveis elevados de LDH da ascite. O principal padrão de crescimento da MPeM é a infiltração peritoneal, sendo as metástases extremamente raras, enquanto o principal padrão de crescimento do PC é a disseminação difusa através da vasculatura e linfa, que pode ser responsável por níveis mais elevados de LDH sérico em comparação com os pacientes com MPeM. Portanto, o LDH sérico é mais significativo para pacientes com PC, e a ascite LDH é um fator prognóstico mais útil para MPeM.

No presente estudo, níveis elevados de LDH no soro e nas ascite previram má sobrevivência, o que é consistente com o uso do nível de LDH como um indicador significativo de resultados de sobrevivência . Assim, o LDH pode ser clinicamente aplicado para selecionar a estratégia terapêutica ótima, e pacientes com níveis baixos de LDH no soro e ascite podem ser considerados adequados para medidas que proporcionem um efeito mais sustentado. Quando a sobrevida esperada é curta, procedimentos menos invasivos devem ser considerados (por exemplo, abdominocentese repetida para aliviar os sintomas). Além disso, a inibição do LDH parece ser promissora para o tratamento individualizado dos cânceres.

5. Conclusões

O tempo de sobrevivência variou dependendo do tipo de tumor primário em pacientes com EPM. O OS foi significativamente maior nos pacientes com MPeM em comparação com aqueles com PC. Os níveis séricos e ascite LDH foram preditores independentes de sobrevida dos pacientes com EPM. Como marcador prognóstico, o LDH sérico é mais significativo para prever o prognóstico de pacientes com PC e ascite LDH para prever o prognóstico de pacientes com MPeM. A medição dos níveis séricos e da ascite LDH pode, portanto, ser útil na prática clínica devido à maior conveniência e ao menor custo. A consideração desses fatores pode permitir aos médicos fornecer prognósticos mais precisos e estratégias terapêuticas individualizadas para pacientes com MPeE. Estudos prospectivos randomizados futuros usando valores de corte de LDH padronizados são justificados para melhorar o poder estatístico.

Eliminares

Consentimento

Consentimento livre e esclarecido escrito foi obtido do paciente ou parente mais próximo dos pacientes para publicação deste artigo e de quaisquer imagens que o acompanham. Uma cópia do consentimento escrito está disponível para revisão pelo Editor desta revista.

Disclosure

O manuscrito atual foi apresentado como um pôster que está disponível no link a seguir: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/1751-2980.12518/abstract;jsessionid=0377D90903259CB9049DE12B9F0A1FAC.f04t01.

Conflitos de interesse

Os autores declaram não ter conflitos de interesse.

Contribuições dos autores

Shan-shan Su e Guo-qi Zheng desenharam o estudo e escreveram o artigo. Wen-jie Yin, Yu-fei Liang, Ying-ying Liu, e Hui Song recolheram os dados. Ning-ning Sun e Yu-xin Yang analisaram os dados. Todos os autores leram e aprovaram o manuscrito final.

Agradecimentos

Este trabalho foi aprovado pelo Plano de Pesquisa e Desenvolvimento de Ciência e Tecnologia de Cangzhou (no. 1213018ZD).