Monurol

FARMACOLOGIA CLÍNICA

Absorção

Fosfomicina trometamina israpidamente absorvida após administração oral e convertida para o ácido livre,fosfomicina. A biodisponibilidade oral absoluta em condições de jejum é de 37%. Após uma dose única de 3 gramas de MONUROL, a média (± 1 SD) de concentração sérica máxima (Cmax) alcançada foi de 26,1 (± 9,1) mcg/mL em 2 horas. A disponibilidade oral de fosfomicina é reduzida para 30% em condições de alimentação. Após uma dose oral única de 3 gramas de MONUROL com uma refeição rica em gordura, a Cmax média obtida foi de 17,6 (± 4,4) mcg/mL em 4 horas.

Cimetidina não afeta a farmacocinética da fosfomicina quando coadministrada com MONUROL.Metoclopramida reduz as concentrações séricas e a excreção urinária da fosfomicina quando coadministrada com MONUROL. (Ver DRUGINTERACTIONS.)

Distribuição

O volume médio de distribuição em estado pronto (Vss) é de 136,1 (±44,1) L após a administração oral de MONUROL. Fosfomicina não está ligada a proteínas plasmáticas.

Fosfomicina é distribuída aos rins, parede da bexiga, próstata, e vesículas seminais. Após 50 mg/kgdose de fosfomicina em pacientes submetidos a cirurgia urológica para bladdercarcinoma, a concentração média de fosfomicina na bexiga, tomada à distância do local neoplásico, foi de 18,0 mcg por grama de tecido a 3 horas após a dosagem. Foi demonstrado que a fosfomicina atravessou a barreira placentária em animais e homens.

Excreção

Fosfomicina é excretada e trocada tanto na urina como nas fezes. Após a administração oral de MONUROL, o clearance corporal total médio (CLTB) e o clearance renal médio (CLR) foram 16,9 (± 3,5) L/hr e 6,3 (± 1,7) L/hr, respectivamente.Aproximadamente 38% de uma dose de 3 gramas de MONUROL são recuperados da urina, e 18% são recuperados das fezes. Após a administração intravenosa, a média CLTB e CLR de fosfomicina foram 6,1 (±1,0) L/hr e 5,5 (± 1,2) L/hr, respectivamente.

A média de concentração de fosfomicina na urina de 706 (± 466) mcg/mL foi alcançada dentro de 2-4 horas após a dose oral única de 3g de MONUROL sob condições de jejum. A concentração média de fosfomicina foi de 10 mcg/mL em amostras coletadas 72-84 horas após uma única dose oral de MONUROL.

Segundo uma dose de 3 gramas de MONUROL administrada com uma refeição rica em gordura, uma concentração média de fosfomicina de 537 (± 252) mcg/mL foi alcançada dentro de 6-8 horas. Embora o teor de excreção urinária de fosfomicina tenha sido reduzido sob condições de alimentação, a quantidade cumulativa de fosfomicina excretada na urina foi a mesma, 1118 (±201) mg (alimentação) vs. 1140 mg (± 238) (jejum). Além disso, a concentração urináriasequal ou superior a 100 mcg/mL foi mantida durante a mesma duração, 26 horas, indicando que o MONUROL pode ser tomado sem considerar os alimentos.

A administração oral de MONUROL, a meia-vida média para a eliminação (t½) é de 5.7 (± 2,8) horas.

Populações especiais

Geriatria

Baseado em concentrações limitadas de fármacos urinários durante 24 horas, não foram observadas diferenças na excrescência urinária de fosfomicina em indivíduos idosos. Nenhum ajuste de dosagem é necessário nos idosos.

Gênero

Não há diferenças de gênero na farmacocinética da fosfomicina.

Insuficiência renal

Em 5 pacientes anúricos em hemodiálise, o t½ da fosfomicina durante a hemodiálise foi de 40 horas. Em pacientes com diferentes graus de comprometimento renal (creatininineclearances variando de 54 mL/min a 7 mL/min), o t½ de fosfomicina aumentou de 11 horas para 50 horas. A percentagem de fosfomicina recuperada inurina diminuiu de 32% para 11% indicando que o comprometimento renal diminui significativamente a excreção de fosfomicina.

Microbiologia

Fosfomicina (o componente activo da fosfomicina trometamina) tem actividade in vitro contra uma vasta gama de microrganismos aeróbicos gram-positivos e gram-negativos, que se associam a áreas com infecções do tracto urinário não complicadas. Fosfomicina isbactericida na urina em doses terapêuticas. A acção bactericida da offosfomicina deve-se à inactivação da enzima enolpiruvil transferase, bloqueando assim irreversivelmente a condensação da uridina-fosfato N-acetilglucosamina com p-enolpiruvato, um dos primeiros passos da síntese da parede celular inbacteriana. Também reduz a aderência das células touroepiteliais bacterianas.

Existe geralmente resistência à fosfomicina e outras classes de agentes antibacterianos, como beta-lactâmicos e aminoglicosídeos.

Fosfomicina mostrou-se activa contra a maioria das estirpes dos seguintes microrganismos, tanto in vitro como infecções clínicas, tal como descrito na secção INDICAÇÕES E UTILIZAÇÃO:

Microorganismos Gram-Positivos Aeróbicos

Enterococcus faecalis

Microorganismos Gram-Negativos Aeróbicos

Escherichia coli

Os seguintes dados in vitro estão disponíveis, mas o seu significado clínico é desconhecido.

Fosfomicina apresenta in vitro concentrações inibitórias mínimas (MIC) de 64 mcg/mL ou menos contra a maioria (≥ 90%) das estirpes dos seguintes microrganismos; contudo, a segurança e eficácia da offosfomicina no tratamento de infecções clínicas devido a estes microrganismos não foi estabelecida em ensaios clínicos adequados e bem controlados:

Microorganismos Gram-Positivos Aeróbios

Enterococcus faecium

Gram-Positivos Aeróbios

Enterococcus faecium

Gram-Positivos AeróbiosMicroorganismos negativos

Citrobacter diversus
Citrobacter freundii
Enterobacter aerogenes
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneuomoniae
Proteus mirabilis
Proteus vulgaris
Serratia marcescens

Testes de susceptibilidade

Técnicas de diluição

Métodos quantitativos são usados para determinar concentrações inibitórias mínimas (MIC’s). Estas MIC fornecem estimativas da suscetibilidade das bactérias aos compostos antimicrobianos. Um desses métodos padronizados usa um método padronizado de diluição em ágar1 ou equivalente com concentrações de inóculo padronizadas e concentrações padronizadas de offosfomicina trometamina (em termos de teor de base de fosfomicina) suplementada em pó com 25 mcg/mL de glucose-6-fosfato. O MÉTODO DE DILUIÇÃO COM CALDO NÃO DEVE SER USADO PARA TESTAR A SUSCEPTIBILIDADE À FOSFOMICINA. Os valores de MIC obtidos devem ser interpretados de acordo com os seguintes critérios:

MIC (mcg/mL)	InterDretation
≤ 64	Susceptível (S)
128	Intermediário (I)
≥ 256	Resistente (R)

Um relatório de “susceptível” indica que o patógeno é susceptível de ser inibido por concentrações normalmente alcançáveis do composto antimicrobiano na urina. Um relatório de “intermediário” indica que o resultado deve ser considerado equívoco e, se o microrganismo não for totalmente suscetível a drogas alternativas clinicamente viáveis, o teste deve ser repetido. Esta categoria fornece uma zona tampão que impede que pequenos fatores técnicos não controlados causem discrepâncias maiores na interpretação. Um relatório de “resistente” indica que normalmente as concentrações do composto antimicrobiano na urina são pouco prováveis de serem inibitórias e que outra terapia deve ser selecionada.

Procedimentos de teste de susceptibilidade padronizados requerem o uso de microrganismos de controle laboratorial. O pó de trometamina em pó de fosfomicina padrão deve fornecer os seguintes valores de MIC para testes de agardiluição em meios contendo 25 mcg/mL de glucose-6-fosfato. .

Microorganismo	MIC (mcg/mL)
Enterococcus faecalis ATCC 29212	32-128
Escherichia coli ATCC 25922	0.5-2
Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853	2-8
Staphylococcus aureus ATCC 29213	0.5-4

Técnicas de difusão

Métodos quantitativos que requerem medição de zonedímetros também fornecem estimativas reprodutíveis da susceptibilidade de agentes antimicrobianos bacteriatosos. Um desses procedimentos padronizados2 requer o uso de concentrações de inóculos padronizadas. Este procedimento utiliza discos de papel impregnados com 200-mcg de fosfomicina e 50-mcg de glucose-6-fosfato, totalizando a susceptibilidade dos microrganismos à fosfomicina.

Relatórios dos resultados dos testes padrão de susceptibilidade a um único disco com discos contendo 200-mcg de fosfomicina e 50-mcg de glucose-6-fosfato devem ser interpretados de acordo com os seguintes critérios:

Diâmetro da zona (mm)	Interpretação
≥ 16	Susceptível (S)
13-15	Intermediário (I)
≤ 12	Resistente (R)

Interpretação deve ser testada como acima para resultados usando técnicas de diluição. A interpretação envolvecorrelação do diâmetro obtido no teste de disco com o MIC forfosfomicina.

Como com técnicas de diluição padronizadas, os métodos de difusão requerem o uso de microrganismos de controle laboratorial – que são usados para controlar os aspectos técnicos dos procedimentos laboratoriais.Para a técnica de difusão, o disco de fosfomicina de 200-mcg com 50-mcg de glucose-6-fosfato deve fornecer os seguintes diâmetros de zona nas cepas de controle de qualidade do laboratório:

Microorganismo	Diâmetro da zona (mm)
Escherichia coli ATCC 25922	22-30
Staphylococcus aureus ATCC 25923	25-33

Estudos Clínicos

Em controlo, estudos duplo-cegos de cistite aguda realizados nos Estados Unidos, uma dose única de MONUROL foi comparada a três outros antibióticos orais (ver tabela abaixo). A população estudada consistiu de pacientes com sintomas e sinais de cistite aguda de duração inferior a 4 dias, sem manifestações de infecção do trato superior (por exemplo, dores de flanco, calafrios, febre), nenhum histórico de infecções urinárias recorrentes (20% dos pacientes nos estudos clínicos tiveram um episódio prévio de cistite aguda no ano anterior), nenhuma anormalidade estrutural conhecida, nenhuma evidência clínica ou laboratorial de disfunção hepática, e nenhum distúrbio do SNC conhecido ou suspeito, como epilepsia, ou outros fatores que predispusessem a convulsões. Nestes estudos, foram obtidos os seguintes sucessos clínicos (resolução dos sintomas) e taxas de erradicação microbiológica.

REERÊNCIAS

1. Comité Nacional de Normas Laboratoriais Clínicas, Métodos de Diluição. Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically – Third Edition; Approved Standard NCCLS Document M7-A3, Vol. 13, No. 25 NCCLS, Villanova, PA,December, 1993.

2. National Committee for Clinical Laboratory Standards, Performance Standard for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests – Fifth Edition; Approved Standard NCCLS Document M2-A5, Vol. 13, No. 24 NCCLS, Villanova, PA, Dezembro, 1993.