Microbiologia

Infecções fúngicas do sistema nervoso, chamadas neuromicoses, são raras em indivíduos saudáveis. No entanto, as neuromicoses podem ser devastadoras em doentes imunocomprometidos ou idosos. Vários parasitas eucarióticos também são capazes de infectar o sistema nervoso de hospedeiros humanos. Embora relativamente incomuns, estas infecções também podem ser fatais em indivíduos imunocomprometidos. Nesta seção, discutiremos primeiro as neuromicoses, seguidas das infecções parasitárias do sistema nervoso.

Cryptococcocal Meningitis

Cryptococcus neoformans é um patógeno fúngico que pode causar meningite. Esta levedura é comumente encontrada nos solos e está particularmente associada com fezes de pombos. Tem uma cápsula espessa que serve como um importante factor de virulência, inibindo a depuração por fagocitose. A maioria dos casos de C. neoformans resulta em infecções respiratórias subclínicas que, em indivíduos saudáveis, geralmente resolvem espontaneamente sem consequências a longo prazo (ver Micoses Respiratórias). Em pacientes imunocomprometidos ou com outras doenças subjacentes, a infecção pode progredir para causar meningite e formação de granuloma nos tecidos cerebrais. Os antígenos Cryptococcus também podem servir para inibir a imunidade mediada por células e a hipersensibilidade retardada.

Figure 1. Uma coloração negativa da Índia de C. neoformans mostrando as cápsulas espessas ao redor das células de levedura esférica. (crédito: modificação do trabalho dos Centros de Controle e Prevenção de Doenças)

Cryptococcus pode ser facilmente cultivada em laboratório e identificada com base na sua extensa cápsula (Figura 1). C. neoformans é frequentemente cultivado a partir de amostras de urina de pacientes com infecções disseminadas.

O tratamento prolongado com antifúngicos é necessário para tratar infecções criptocócicas. A terapia combinada é necessária com anfotericina B mais flucitosina por pelo menos 10 semanas. Muitos antifúngicos têm dificuldade em atravessar a barreira hemato-encefálica e têm fortes efeitos secundários que necessitam de doses baixas; estes factores contribuem para o longo tempo de tratamento. Os doentes com SIDA são particularmente susceptíveis a infecções por Cryptococcus devido ao seu estado imunitário comprometido. Pacientes com AIDS com criptococose também podem ser tratados com antifúngicos, mas frequentemente têm recaídas; doses de fluconazol para toda a vida podem ser necessárias para prevenir reinfecções.

Meningite amebica

Figure 2. Amoeba de vida livre em tecido cerebral humano de um paciente que sofre de PAM. (crédito: modificação do trabalho dos Centros de Controle e Prevenção de Doenças)

Meningoencefalite amebica primária (PAM) é causada por Naegleria fowleri. Este ameflagelado é comumente encontrado no solo e na água. Ela pode existir em uma das três formas – a forma de trofozoite amebica infecciosa, uma forma de flagelado móvel, e uma forma de cisto em repouso. A PAM é uma doença rara que tem sido associada a indivíduos jovens e saudáveis. Os indivíduos são tipicamente infectados pela ameba enquanto nadam em corpos quentes de água doce, como rios, lagos e fontes termais. O trophozoite patogénico infecta o cérebro ao entrar inicialmente pelas passagens nasais até aos seios nasais; depois desce as fibras nervosas olfactivas para penetrar no plexo nervoso submucoso, invade a placa cribriforme e atinge o espaço subaracnoideo. O espaço subaracnoideo é altamente vascularizado e é uma via de disseminação dos trofozoítos para outras áreas do SNC, incluindo o cérebro (Figura 2). A inflamação e destruição da matéria cinzenta leva a fortes dores de cabeça e febre. Dentro de dias, confusão e convulsões ocorrem e rapidamente progridem para convulsões, coma e morte. A progressão pode ser muito rápida, e a doença muitas vezes não é diagnosticada até a autópsia.

N. infecções de aves podem ser confirmadas pela observação direta do líquor; as amebas podem ser vistas muitas vezes em movimento enquanto se observa uma nova montagem úmida do líquor através de um microscópio. As formas flageladas também podem ser encontradas ocasionalmente no LCR. A ameba pode ser corada com várias manchas para identificação, incluindo Giemsa-Wright ou uma mancha tricromada modificada. A detecção de antigénios com imunofluorescência indirecta, ou a análise genética com PCR, podem ser usadas para confirmar um diagnóstico inicial. As infecções por N. fowleri são quase sempre fatais; apenas 3 dos 138 pacientes com PAM nos Estados Unidos sobreviveram. Um novo medicamento experimental chamado miltefosina mostra alguma promessa para o tratamento destas infecções. Este medicamento é um derivado da fosfotidilcolina que se pensa inibir a função da membrana do N. fowleri, provocando apoptose e perturbação das vias de sinalização celular dependente de lipídios. Quando administrado precocemente na infecção e associado com hipotermia terapêutica (baixando a temperatura central do corpo para reduzir o edema cerebral associado à infecção), esta droga tem sido usada com sucesso para tratar encefalite amebica primária.

Encefalite amebica granulomatosa

Acanthamoeba e espécies de Balamuthia são amebas de vida livre encontradas em muitos corpos de água doce. As infecções humanas por estas amebas são raras. No entanto, podem causar ceratite amebiana nos utilizadores de lentes de contacto (ver Protozoan e Infecções Helmínticas dos Olhos), infecções disseminadas em doentes imunocomprometidos e encefalite amebiana granulomatosa (GAE) em casos graves. Em comparação com a PAM, as GAE tendem a ser infecções subagudas. Pensa-se que o micróbio entra através dos seios nasais ou quebra na pele. Ele é disseminado hematogenicamente e pode invadir o SNC. Ali, as infecções levam à inflamação, formação de lesões e desenvolvimento de sintomas neurológicos típicos de encefalite (Figura 3). A GAE é quase sempre fatal.

GAE muitas vezes não é diagnosticada até tarde na infecção. As lesões causadas pela infecção podem ser detectadas por meio de TC ou RM. A ameba viva pode ser detectada diretamente no LCR ou em biópsias de tecidos. Os testes serológicos estão disponíveis mas geralmente não são necessários para fazer um diagnóstico correcto, uma vez que a presença do organismo no LCR é definitiva. Alguns medicamentos antifúngicos, como o fluconazol, têm sido utilizados para tratar infecções acanthamoebalicas. Além disso, uma combinação de miltefosina e voriconazol (um inibidor da biossíntese do ergosterol) tem sido utilizada recentemente para tratar com sucesso os GAE. Mesmo com tratamento, no entanto, a taxa de mortalidade de pacientes com estas infecções é alta.

Figure 3. (a) Tecido cerebral de um paciente que morreu de encefalite amebica granulomatosa (GAE) causada por Balamuthia mandrillaris. (b) Um grande plano da necrose no centro da secção do cérebro. (crédito a, b: modificações do trabalho dos Centros de Controle e Prevenção de Doenças)

Tipanossomíase humana africana

Tipanossomíase humana africana (também conhecida como doença do sono africana) é uma doença grave endémica em duas regiões distintas da África subsaariana. É causada pelo hemoflagelado Trypanosoma brucei transmitido por insetos. A subespécie Trypanosoma brucei rhodesiense causa a tripanossomíase da África Oriental (EAT), e outra subespécie, Trypanosoma brucei gambiense causa a tripanossomíase da África Ocidental (WAT). Algumas centenas de casos de TAT são relatados atualmente a cada ano. O WAT é mais comumente relatado e tende a ser uma doença mais crônica. Cerca de 7000 a 10.000 novos casos de WAT são identificados a cada ano.

Figure 4. Trypanosoma brucei, o agente causador da doença do sono africana, em um esfregaço de sangue humano. (crédito: modificação do trabalho dos Centros de Controle e Prevenção de Doenças)

T. brucei é transmitido principalmente aos humanos pela mordida da mosca tsé-tsé (Glossina spp.). Logo após a picada de uma mosca tsé-tsé, forma-se um chancre no local da infecção. Os flagelados propagam-se então, passando para o sistema circulatório (Figura 4). Estas infecções sistémicas resultam numa febre ondulada, durante a qual os sintomas persistem durante dois ou três dias com remissões de cerca de uma semana entre os surtos. Quando a doença entra na sua fase final, os agentes patogénicos passam dos linfáticos para o SNC. Os sintomas neurológicos incluem sonolência diurna, insônia e deterioração mental. Na COME, a doença percorre seu curso ao longo de semanas a meses. Em contraste, o WAT frequentemente ocorre durante um período de meses a anos.

Embora uma forte resposta imunológica seja montada contra o tripanossomo, não é suficiente para eliminar o patógeno. Através da variação antigênica, o Trypanosoma pode mudar suas proteínas de superfície em mais de 100 tipos serológicos. Esta variação leva à forma ondulada da doença inicial. A septicemia inicial causada pela infecção leva a febres altas. Como o sistema imunológico responde à infecção, o número de organismos diminui, e os sintomas clínicos diminuem. Entretanto, uma subpopulação do patógeno altera então os antígenos da sua camada superficial pela variação antigênica e evade a resposta imunológica. Estes flagelados proliferam rapidamente e causam outro surto de doença. Se não tratadas, estas infecções são geralmente fatais.

Os sintomas clínicos podem ser usados para reconhecer os primeiros sinais de tripanossomíase africana. Estes incluem a formação de um cancro no local da infecção e o sinal de Winterbottom. O sinal de Winterbottom refere-se ao aumento dos gânglios linfáticos na parte posterior do pescoço – muitas vezes indicativo de infecções cerebrais. O tripanossoma pode ser observado diretamente em amostras coradas incluindo sangue, linfa, LCR e biópsias de pele de pacientes. Os anticorpos contra o parasita são encontrados na maioria dos doentes com doenças agudas ou crónicas. Os testes serológicos geralmente não são usados para diagnóstico, no entanto, uma vez que a detecção microscópica do parasita é suficiente. O diagnóstico precoce é importante para o tratamento. Antes do envolvimento do sistema nervoso, podem ser utilizados medicamentos como a pentamidina (um inibidor do metabolismo nuclear) e a suramina (mecanismo pouco claro). Estes medicamentos têm menos efeitos secundários do que os medicamentos necessários para tratar a segunda fase da doença. Uma vez iniciada a fase da doença do sono, podem ser eficazes medicamentos mais duros, incluindo melarsoprol (um derivado do arsénico) e eflornitina. Após o tratamento bem sucedido, os pacientes ainda precisam de fazer exames de acompanhamento do seu LCR durante dois anos para detectar possíveis recaídas da doença. O meio mais eficaz de prevenir essas doenças é controlar as populações de insetos vetores.

Neurotoxoplasmose

Toxoplasma gondii é um parasita intracelular ubíquo que pode causar infecções neonatais. Os gatos são o hospedeiro definitivo, e os humanos podem ser infectados após comer carne infectada ou, mais comumente, pela ingestão de oocistos nas fezes dos gatos (ver Infecções Parasitárias do Sistema Circulatório e Linfático). T. gondii entra no sistema circulatório ao passar entre as células endoteliais dos vasos sanguíneos. A maioria dos casos de toxoplasmose são assintomáticos. No entanto, em pacientes imunocomprometidos, a neurotoxoplasmose causada por infecções por T. gondii é uma das causas mais comuns de abscessos cerebrais. O organismo é capaz de atravessar a barreira hemato-encefálica infectando as células endoteliais dos capilares do cérebro. O parasita reproduz-se dentro destas células, um passo que parece ser necessário para a entrada no cérebro, e depois faz com que a célula endotelial se lave, liberando a prole nos tecidos cerebrais. Este mecanismo é bastante diferente do método que usa para entrar na corrente sanguínea em primeiro lugar.

As lesões cerebrais associadas à neurotoxoplasmose podem ser detectadas radiograficamente usando a ressonância magnética ou TAC (Figura 5). O diagnóstico pode ser confirmado pela observação direta do organismo no LCR. Os ensaios RT-PCR também podem ser usados para detectar T. gondii através de marcadores genéticos.

Figure 5. Este cisto de Toxoplasma gondii, observado no tecido cerebral do rato, contém milhares de parasitas inativos. (crédito: modificação do trabalho pelo USDA)

Tratamento da neurotoxoplasmose causada por infecções por T. gondii requer seis semanas de terapia multi-droga com pirimetamina, sulfadiazina, e ácido folínico. Doses de manutenção a longo prazo são frequentemente necessárias para prevenir a recorrência.

Neurocisticercose

Cisticercose é uma infecção parasitária causada pela forma larval da ténia de porco, Taenia solium. Quando as larvas invadem o cérebro e a medula espinhal, a condição é referida como neurocisticercose. Esta condição afecta milhões de pessoas em todo o mundo e é a principal causa de epilepsia de início adulto no mundo em desenvolvimento.

O ciclo de vida do T. solium é discutido em Infecções Helmínticas do Trato Gastrointestinal. Após a ingestão, os ovos eclodem no intestino para formar larvas chamadas cisticerci. As ténias adultas formam-se no intestino delgado e produzem ovos que são derramados nas fezes. Estes ovos podem infectar outros indivíduos através da contaminação fecal dos alimentos ou de outras superfícies. Os ovos também podem eclodir dentro do intestino do paciente original e levar a uma autoinfecção contínua. Os cistercerci, podem migrar para o sangue e invadir muitos tecidos do corpo, incluindo o SNC.

Neurocisticercose é geralmente diagnosticada através de técnicas não invasivas. A informação epidemiológica pode ser usada como uma primeira tela; a cisticercose é endêmica na América Central e do Sul, África e Ásia. A imagem radiológica (RM e TAC) é o método primário usado para diagnosticar a neurocisticercose; a imagem pode ser usada para detectar os quistos de um a dois centímetros que se formam ao redor dos parasitas (Figura 6). Os níveis elevados de eosinófilos no sangue também podem indicar uma infecção parasitária. EIA e ELISA também são usados para detectar antígenos associados com o patógeno.

Figure 6. Exames de tomografia cerebral de cortes sagitais (esquerda) e axiais (direita) de um cérebro com neurocisticercose. Numerosos quistos são visíveis em ambas as imagens, como indicado pelas setas. (crédito: modificação do trabalho por Segamwenge IL, Kioko NP)

O tratamento para neurocisticercose depende da localização, número, tamanho e estágio dos cisticerci presentes. A quimioterapia anti-helmíntica inclui albendazol e praziquantel. Como estes medicamentos matam quistos viáveis, podem aumentar os sintomas de forma aguda, provocando uma resposta inflamatória causada pela libertação de antigénios de Taenia cysticerci, uma vez que os quistos são destruídos pelos medicamentos. Para aliviar esta resposta, os corticosteróides que atravessam a barreira hemato-encefálica (por exemplo, dexametasona) podem ser usados para mitigar estes efeitos. A intervenção cirúrgica pode ser necessária para remover cistos intraventriculares.

__________ aparece como gânglios linfáticos inchados na parte de trás do pescoço na tripanossomíase africana inicial.

__________ A tripanossomíase africana causa uma forma crónica de doença do sono.

O hospedeiro definitivo do Toxoplasma gondii é __________.

Trypanosomas podem fugir da resposta imunológica através da variação __________.

Pense sobre isso

1. Por que as infecções do sistema nervoso por fungos requerem tempos de tratamento tão longos?
2. Descreva, com brevidade, como os humanos são infectados por Naegleria fowleri.
3. Descreva, de forma breve, como os humanos podem desenvolver neurocisticercose.
4. A meningoencefalite fúngica é muitas vezes a causa final de morte dos doentes com SIDA. Que factores tornam estas infecções mais problemáticas do que as de origem bacteriana?
5. Comparar a tripanossomíase da África Oriental com a tripanossomíase da África Ocidental.
6. O gráfico apresentado acompanha a temperatura corporal de um paciente infectado com Trypanosoma brucei. Como você descreveria este padrão, e porque ele ocorre?

(crédito: modificação do trabalho por Wellcome Images)