Melanocortina 1 gene receptor

Introdução

Melanócitos fazem duas formas de melanina na pele, cabelo e olhos.

• Eumelanina é um pigmento escuro que protege contra os efeitos nocivos da radiação ultravioleta (UVR) do sol.
• Faomelanina é um pigmento mais claro, que está associado com o aumento da susceptibilidade aos danos dos radicais livres da UVR .

Pêlo vermelho, pele clara e sardas – os efeitos da feomelanina

Qual é o gene receptor da melanocortina 1?

O gene receptor da melanocortina 1 (MC1R) codifica o receptor da hormona estimulante da melanocortina (também conhecida como hormona estimulante dos melanócitos ou MSH), que se encontra na superfície dos melanócitos.

• A ligação do MSH ao MC1R promove a adenilato ciclase, aumentando os níveis intracelulares cíclicos de adenosina monofosfato (cAMP) .
• Painda muda a produção de pigmento de feomelanina para eumelanina.

MC1R é um mapa para o cromossoma 16q24.3, significando que está localizado no braço longo do cromossoma 16, na posição 24.3 perto do telómero (a tampa protectora no final do cromossoma que encurta com cada replicação) .

Quais são as variantes do gene MC1R?

O gene MC1R é altamente polimórfico nas populações caucasianas, com mais de 80 variantes sendo descritas na população . Embora o número exacto de pessoas portadoras das variantes do gene MC1R seja difícil de determinar globalmente, estudos populacionais estimaram que 1-2% da população carrega um alelo de variante para este gene. Este número é muito variável, dependendo da região e da população.

Em populações com ascendência do Norte da Europa:

• Ocorrem quatro variantes do gene MC1R (V60L, V92M, R151C e R160W), a uma frequência de 5%
• Ocorrem cinco variantes do gene MC1R (D84E, R142H, I155T, R163Q e D294H) em 1-5% da população
• Outros alelos ocorrem a uma frequência inferior a 1% .

O que são fenótipos relacionados com o MC1R?

Um fenótipo refere-se às características observáveis relacionadas com um gene; no caso do gene MC1R um fenótipo relacionado é a cor do cabelo.

A cor do cabelo é um traço autossómico recessivo expresso pelo gene MC1R.

• A maioria dos indivíduos com cor de cabelo vermelho puro (RHC) são homozigotos para dois alelos variantes MC1R.
• Os genes de alta penetração (nomeadamente, R151C, R160W, D294H e D84E) são designados por ‘R’ e quase sempre resultam em cor de cabelo vermelho quando homozigotos (RR) .
• As pessoas com cor de cabelo loiro morango ou castanho-avermelhado são heterozigotas, carregando apenas um alelo da variante hipomórfica (Rr).

Nem todas as variantes de MC1R estão associadas ao cabelo vermelho.

• As variantes V60L, R163Q e V92M, designadas por “r”, não produzem cabelo vermelho quando em combinação com os alelos altamente penetrantes, devido a uma ligeira deficiência funcional ou a um acoplamento normal da via cAMP.
• V60L é comum na população geral não-RHC (15%≤), incluindo populações asiáticas e caucasianas com pele mais escura, e é considerada uma mutação silenciosa .

Quais são as características clínicas das variantes MC1R?

Pessoas portadoras de um alelo R homozigoto (RR) ou heterozigoto R composto (Rr) frequentemente terão pelo menos uma das seguintes características:

• Um grau de cabelo vermelho, castanho-avermelhado ou louro morango (couro cabeludo e barba)
• Pele de feto
• Cor de olhos clara
• Freckling
• Sensibilidade solar (má resposta de bronzeamento e lentiginas solares)
• Familiares com características semelhantes.

Quais são as complicações das variantes de MC1R?

Mutações da linha germinativa de MC1R têm demonstrado aumentar o risco de melanoma cutâneo. As características fenotípicas de MC1R tornam um indivíduo mais susceptível a danos ultravioletas (UV) e o melanoma pode ocorrer sem exposição excessiva à UV. Em pacientes com variantes do gene MC1R, o melanoma ocorre mais freqüentemente e em uma idade mais precoce no início do que na população geral.

Outras mutações na linha germinal que aumentam o risco de melanoma incluem inibidor da quinase dependente da ciclina 2A (CDKN2A), e quinase dependente da ciclina 4 (CDK4) .

O risco de melanoma devido à mutação de MC1R é moderado em comparação com o que ocorre com as mutações de CDKN2A e CDK4. As variantes MC1R podem modificar a penetração do CDKN2A, aumentando a incidência e diminuindo a idade no início do melanoma em até 21 anos, quando comparadas a indivíduos com mutações CDK2NA sozinhos .

Alguns estudos sugeriram que indivíduos com pelo menos um alelo da variante MC1R tiveram um aumento de 5-15 vezes na susceptibilidade ao melanoma v-Raf murino oncogene viral homólogo B (BRAF) mutante. Este achado precisa de mais investigação, já que outros estudos não encontraram a mesma associação.

Como são diagnosticadas as variantes MC1R?

Um pedigree genético completo pode indicar se existe uma variante do gene MC1R que corre na família e seu padrão de herança. Os testes genéticos podem ser indicados se existe um forte histórico familiar de melanoma em indivíduos com cabelo ruivo e outros traços fenotípicos.

No entanto, os testes genéticos para as variantes do MC1R são mais frequentemente realizados para fins de investigação. Toda a região codificante é avaliada através de uma análise bidireccional da sequência Sanger.

O que posso fazer se tiver uma variante MC1R?

As pessoas com probabilidade de terem variantes MC1R, que têm cabelo ruivo ou loiro, coloração clara dos olhos e sardas, devem estar conscientes de que correm um risco acrescido de melanoma, bem como de outras formas de cancro da pele.

Comportamento seguro ao sol inclui o uso de roupa protectora solar, a aplicação de protector solar em intervalos regulares quando ao ar livre, e evitar queimaduras solares intensas ou frequentes.

As pessoas portadoras dos genes da variante MC1R devem ser aconselhadas a fazer um exame de pele regular desde o início da vida adulta e a fazer exames de pele por um profissional de saúde treinado. Atenção às lesões cutâneas pigmentadas e não pigmentadas com as seguintes características:

• O ‘patinho feio’ – a lesão parece diferente das suas outras lesões
• Uma lesão que está a aumentar ou a mudar de cor, forma e estrutura
• Uma lesão com características ‘ABCD’:
  • Assimetria
  • Uma irregularidade na fronteira
  • Variação da cor
  • Diâmetro > 6 mm (tamanho grande).