MEDSAFE

Publicado: Abril 2004

Leflunomide: Serious Multi-System Adverse Effects

Prescriber Update 25(1): 2-3
Abril 2004

Medsafe Editorial Team

Leflunomide is an effective disease-modifying agent for rheumatoid arthritis. O seu uso tem sido associado a reacções adversas significativas e graves envolvendo os sistemas hematológico, hepático, imunitário, dermatológico e respiratório. A longa meia-vida da leflunomida pode atrasar a resolução de algumas destas reacções. No entanto, a monitorização regular e educação do paciente sobre os sinais de alerta precoce pode reduzir a morbilidade.

Leflunomida indicada para a artrite reumatóide

Drogas anti-reumáticas modificadoras da doença (DMARDs) estão sendo cada vez mais usadas precocemente no curso da doença reumatóide activa.1 A Leflunomida (Arava®) é um DMARD imunomodulador relativamente novo indicado para o tratamento da artrite reumatóide (AR). É um pró-droga ativado pelo metabolismo na parede intestinal e fígado, e excretado pelo sistema renal e biliar.2 O metabólito ativo tem uma longa meia-vida (1-4 semanas2), que pode contribuir para efeitos adversos que persistem, pioram ou mesmo aparecem após a parada da leflunomida.3,4

Relatos de reação adversa internacional incluem eventos sérios

A exposição global à leflunomida é estimada em 662.302 pacientes-anos, até o momento.5 Enquanto a leflunomida tem demonstrado eficácia em alguns grupos de pacientes com AR ativa, a experiência internacional pós-comercialização inclui relatos de reações adversas graves em pacientes tratados com leflunomida. Embora fatores de confusão como o uso concomitante de medicamentos hepatotóxicos ou hematotóxicos conhecidos (por exemplo, metotrexato) estejam presentes em muitos dos casos relatados, uma relação causal com a leflunomida não pode ser excluída.3,4,6-8 Relatos internacionais de reações adversas associadas à leflunomida incluem o seguinte:

• Reações adversas hepáticas incluindo 15 casos de insuficiência hepática (nove com desfecho fatal).
• Reacções adversas hematológicas que vão desde neutropenia, trombocitopenia e trombocitose, até pancitopenia grave.
• Reacções adversas dermatológicas incluindo síndrome de Stevens-Johnson, erupções bolhosas e necrose cutânea.
• Reacções adversas respiratórias tais como pneumonite intersticial e infiltração pulmonar.
• Deficiências da resposta imunológica, incluindo relatos de infecções graves, como sepse.

A experiência da Nova Zelândia com leflunomida é comparável

Pensa-se que entre 500 a 1500 pacientes na Nova Zelândia foram prescritos leflunomida, até o final de 2003.5 As reacções adversas relatadas na Nova Zelândia para este medicamento são semelhantes às observadas internacionalmente. Exemplos dos casos locais mais graves incluem:

• Ezimas hepáticas elevadas, juntamente com neutropenia, trombocitopenia e diarréia.
• Sepsis levando à falência de múltiplos órgãos e morte; medicamentos concomitantes foram metotrexato, cetoprofeno e triamcinolona.
• Pneumonite de hipersensibilidade, resultando em comprometimento respiratório com risco de vida. A paciente estava tomando leflunomida e metotrexato, mas não teve recidiva quando o metotrexato foi re-introduzido.
• Erupções bolhosas múltiplas que ocorreram nas três semanas seguintes ao início da leflunomida, e que se resolveram após a descontinuação.

Conhecimento e monitorização reduzem o impacto dos efeitos adversos

A experiência pós-comercialização com leflunomida estima a frequência de reacções hepáticas, dermatológicas, respiratórias, hematológicas e infecciosas graves como sendo inferior a 1 em 10.000 (ou seja, muito raras). No entanto, algumas discrasias sanguíneas têm sido relatadas a uma frequência entre 1 em 1000 e 1 em 10.000 (ou seja, raras).2 Apesar do perfil de reação adversa grave da leflunomida, ela é um DMARD eficaz. Como em todos os medicamentos, o uso de leflunomida requer uma avaliação dos seus riscos e benefícios em relação a cada paciente. Os prescritores devem estar cientes de que o uso concomitante de outros agentes imunomoduladores pode ter um efeito aditivo, não só na melhoria dos sintomas de AR aguda, mas também na frequência e gravidade das reacções adversas.

Para minimizar o risco de reacções adversas graves do sangue e do fígado, todos os doentes que tomam leflunomida devem ter a sua função hematológica e hepática monitorizada. Uma vez estabelecida uma linha de base de pré-tratamento, monitorar mensalmente durante os primeiros seis meses e, em seguida, a cada 6-8 semanas. A monitorização mensal contínua é recomendada se o metotrexato for usado concomitantemente.2 Os prescritores são aconselhados a consultar a folha de dados recentemente actualizada da Arava2 para recomendações de monitorização completas.

Os doentes devem ser informados dos sinais de aviso precoces de possíveis reacções adversas e devem contactar o seu médico de clínica geral o mais rapidamente possível se experimentarem alguma das seguintes situações: hematomas fáceis, cansaço, palidez, lesões ou erupções cutâneas, falta de ar ou aumento da frequência/susceptibilidade à infecção. Se ocorrerem reacções graves, a longa meia-vida do metabolito activo da leflunomida pode necessitar de lavagem com um agente como a colestiramina.2

Leflunomida foi recentemente adicionado à lista de reacções adversas de preocupação actual. Isto significa que os prescritores são solicitados a relatar todas as reações adversas associadas à leflunomida ao Centre for Adverse Reactions Monitoring (CARM) em Dunedin.

Interesses concorrentes (autores): nenhum declarado.

1. Lee A, Pile K. Disease modifying drugs in adult rheumatoid artritis. Aust Prescr 2003;26:36-40.
2. Aventis Pharmaceuticals. Folha de dados dos comprimidos Arava. 21 de Setembro de 2003. www.medsafe.govt.nz/profs/Datasheet/a/aravatab.htm
3. Loorand-Stiver L, Murty M. Leflunomide (Arava): reacções hematológicas, hepáticas e respiratórias. Can ADR Newsletter 2002;12:2-3.
4. Australian Adverse Drug Reactions Advisory Committee (ADRAC). Leflunomide – reacções hepáticas, hematológicas, cutâneas e respiratórias graves. Aust Adverse Drug React Bull 2001;20(2):7.
5. Baseado em dados fornecidos pela Aventis Pharma Pty Limited (patrocinadora da Arava®), Austrália em Abril de 2004.
6. Aventis Pharmaceuticals. USA Dear Healthcare Professional letter October 2003.www.fda.gov/medwatch/SAFETY/2003/arava_deardoc.pdf
7. Agência Europeia de Avaliação de Medicamentos.EMEA Public Statement on Leflunomide (Arava) – pancitopenia e reacções cutâneas. Londres (UK): 25 de Outubro de 1999.www.emea.eu.int/pdfs/human/press/pus/3163799EN.pdf
8. Agência Europeia de Avaliação de Medicamentos.EMEA Public Statement on Leflunomide (Arava) – reacções hepáticas graves e severas. Londres (Reino Unido): 12 de Março de 2001.www.emea.eu.int/pdfs/human/press/pus/561101en.pdf