Mann começou sua carreira aos 18 anos, aparecendo em vários comerciais de televisão. Em 1996, ela apareceu em The Cable Guy, seguido de performances em Freaks & Geeks, Sam Weisman’s George of The Jungle ao lado de Brendan Fraser, Big Daddy com Adam Sandler, Orange County em frente a Jack Black, e The 40-Year-Old Virgin com Steve Carell.
Em 2007, Mann estrelou ao lado de Seth Rogen e Paul Rudd na comédia Knocked Up, de Judd Apatow, que custou mais de $218 milhões em todo o mundo. Sua performance trouxe críticas de rave e uma indicação de “Melhor Atriz Coadjuvante” da Associação de Críticos de Cinema de Chicago. O filme ganhou o prêmio People’s Choice Award por “Comédia de Filmes Favoritos”, foi nomeado um dos “Top Ten Films of the Year” da AFI, e recebeu uma indicação de “Melhor Comédia” do Broadcast Film Critics Association Award.
Em 2009, Mann reuniu-se com seu co-estrela Big Daddy Adam Sandler e Knocked Up co-estrela Seth Rogen para o Funny People de Apatow. Este filme foi nomeado para muitas das dez melhores listas do ano, incluindo The New Yorker e The New York Times. Elle, a escritora Mickey Rapkin, disse que “é dona do segundo semestre de 2009 do Funny People, onde sua personagem faz a coisa mais improvável que uma mulher pode fazer em um grande filme de estúdio: tem um caso com um ex-namorado por capricho”. Nesse mesmo ano, Mann também estrelou a comédia de sucesso de Burr Steers 17 Again opposite Zac Efron and Matthew Perry, que custou mais de 125 milhões de dólares em todo o mundo.
She foi vista também no sucesso indie I Love You Phillip Morris ao lado de Jim Carrey e Ewan McGregor. Estreou no Festival de Sundance 2009, e no lançamento recebeu aclamação da crítica, incluindo uma indicação de “Melhor Comédia” para um Prêmio da Associação de Críticos de Cinema de Radiodifusão de 2011. Mann também estrelou ao lado de Elizabeth Banks no filme What Was I Thinking?, baseado no livro de Barbara Davilman e Liz Dubelman, que foi filmado em 2009 mas nunca lançado.
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Em 2011, Mann estrelou ao lado de Ryan Reynolds e Jason Bateman na comédia de David Dobkin The Change-Up. Ela também emprestou sua voz para “Linda”, o personagem humano principal do filme de animação de Carlos Saldanha, Rio, que ganhou mais de 484 milhões de dólares em todo o mundo e também apresentou performances vocais de Jamie Foxx e Anne Hathaway; assim como para a série de televisão animada FOX de Jonah Hill, Allen Gregory, como o professor do segundo ano do personagem título.
Mann continuou seu trabalho de performance vocal em 2012 com seu papel no ParaNorman, um filme animado em 3D, stop-motion de Chris Butler e Sam Fell.
Em dezembro de 2012, ela apareceu ao lado de Paul Rudd no Apatow’s This Is 40, a sequela de Knocked Up. O filme reunia o trio do primeiro filme, com Mann e Rudd ressuscitando seus personagens. A sequela foi escrita e dirigida por Judd Apatow, e incluiu as duas filhas do casal no elenco. Ao contrário de Knocked Up, This Is 40 centra-se directamente na personagem de Mann e na sua família. Uma resposta precoce à performance de Mann da revista Elle Magazine afirma que “não se limita a sair com cenas – ela rouba o espectáculo”. Mann foi indicado para Melhor Atriz em Comédia pela Broadcast Film Critics Association por This Is 40.
Em 2013, Mann apareceu em The Bling Ring, de Sofia Coppola, com Emma Watson. Inspirado em eventos reais, o filme segue um grupo de adolescentes obcecados pela fama de L.A. que assaltaram casas de celebridades rastreando seu paradeiro na Internet.
Em 2014, ela narrou “Women in Comedy”, um episódio da temporada 2 de Makers: Women Who Make America.
Em 2018, Mann estrelou como mãe solteira na comédia sexual Blockers e reuniu-se com Steve Carell em Welcome to Marwen.