Capshaw teve um papel menor no drama The Locusts (1997), co-estrelando sua mãe, aos dezenove anos de idade. Posteriormente ela teve um papel no filme independente de Adam Rifkin, Denial (1998). No filme de 2001, Valentine, Capshaw interpretou Dorothy Wheeler. Ela então teve um papel menor no Minority Report (2002), e um papel principal em The Groomsmen’s Edward Burns (2006).
Em 2009, ela se tornou uma assídua no drama médico Grey’s Anatomy. Foi relatado pela primeira vez em dezembro de 2008 que Capshaw se juntaria ao elenco de Grey’s Anatomy como cirurgiã pediátrica Arizona Robbins, para um arco multiepisódico. Inicialmente programada para aparecer em três episódios da quinta temporada do programa, a criadora da série Shonda Rhimes mais tarde estendeu o contrato do Capshaw para aparecer em todos os episódios restantes da temporada, tornando-se uma série regular na sexta temporada.
Ela foi estabelecida como uma interessada em cirurgia ortopédica residente Callie Torres (Sara Ramirez). A criadora da série Shonda Rhimes ficou satisfeita com a química entre Robbins e Torres, citando a adição de Capshaw ao elenco como um elemento da temporada da qual ela se orgulhava mais. Falando da nova adição, Rhimes disse: “Eu amo Jessica Capshaw, e quando digo amor, quero dizer amor. Ela não poderia ser uma pessoa mais maravilhosa, e eu me sinto como a química que Arizona e Callie têm se sentido como a química Meredith (Ellen Pompeo) e Derek (Patrick Dempsey) para mim”. Acho-os encantadores de ver”. A reação inicial da mídia ao personagem foi positiva. Matt Mitovich da TV Guide descreveu-a como uma “favorita dos fãs”, e Chris Monfette da IGN elogiou a adição de “personagens novos e frescos”, como Robbins, ao longo da temporada. Em março de 2018, Capshaw saiu de Grey’s Anatomy, com os produtores citando razões criativas. Capshaw postou uma declaração no Twitter, destacando o significado do seu personagem: “Ela foi um dos primeiros membros da comunidade LGBTQ a ser representada numa série regular na televisão de rede. O seu impacto no mundo é permanente e para sempre”