Discussão
Este caso descreve uma interacção adversa entre a acetaminofena e a varfarina resultando numa hemorragia potencialmente fatal numa paciente que necessitava de anticoagulação por causa de uma válvula mecânica. A warfarina é um medicamento que requer monitoramento e titulação cuidadosos, pois seus efeitos estão sujeitos a fatores genéticos individuais, alterações fisiológicas e relacionadas à idade, e interações farmacodinâmicas e farmacocinéticas com alimentos e medicamentos.1 Embora o acetaminofeno possa interagir com a warfarina, esses 2 medicamentos são comumente coprescritos.2-4 Recomenda-se geralmente que os pacientes que tomam warfarina evitem medicamentos anti-inflamatórios não esteróides devido ao aumento do risco de sangramento, deixando o acetaminofeno como única opção analgésica ou antipirética.1 Um estudo de coorte retrospectivo americano envolvendo 134 833 pacientes em uso de warfarina descobriu que 18,5% desses pacientes também receitaram acetaminofeno, embora a porcentagem real seja provavelmente maior, já que isso não incluiu o acetaminofeno obtido em cima do balcão.5 Um estudo caso-controle envolvendo 93 pacientes sugeriu que o acetaminofeno foi um fator de risco significativo para o excesso de anticoagulação da varfarina, com risco 10 vezes maior de ter uma RNI maior do que 6,0.6 Uma revisão sistemática e meta-análise de 7 ensaios controlados aleatorizados (ECR) observando as diferenças médias da alteração máxima da RNI ao comparar o acetaminofeno (1.3-4 g/d) com placebo em pacientes em uso de antagonistas de vitamina K constataram que o acetaminofeno causou um aumento na RNI de 0,17 por grama por dia, com um aumento médio na RNI de 0,62.2 A duração do uso concomitante de warfarina e acetaminofeno variou de 10 dias a 6 semanas.2 É importante ressaltar que os ensaios retiraram pacientes por razões de segurança se a sua RIN desviou-se muito do alvo (por exemplo, > 3,3 ou 3,5), subestimando assim a gravidade do aumento da RIN se o uso de acetaminofeno tivesse sido continuado.2
Acetaminofeno não interfere com o metabolismo da varfarina ou com a depuração, mas leva a uma interação farmacodinâmica em que os efeitos combinados afetam sinergicamente a coagulação e aumentam a RIN (Figura 1). O mecanismo é devido aos efeitos oxidativos do metabolito acetaminofeno N-acetil-p-benzoquinona-imina (NAPQI) em várias etapas do ciclo da vitamina K.3,4 NAPQI, o intermediário reativo responsável pela lesão hepática na toxicidade da acetaminofena, é metabolizado a partir da acetaminofena pelo citocromo P450 (CYP) isoforma 2E1. O NAPQI é normalmente desintoxicado pelo glutationa em conjugados de cisteína e ácido mercaptúrico.7 O NAPQI pode se acumular por uma variedade de razões, incluindo esgotamento do glutationa, excesso de acetaminofen ou indução de CYP2E1 (por exemplo, secundário ao uso crônico de álcool, ou devido a indutores de CYP450 como a rifampicina ou fenitoína).8 A NAPQI interfere com o ciclo da vitamina K ao inibir a carboxilase dependente de vitamina K e a epoxide redutase de vitamina K através da oxidação dos grupos sulfidrilo e cisteína, respectivamente, e oxida a hidroquinona de vitamina K (a forma reduzida da vitamina K), diminuindo assim o substrato disponível para a carboxilase dependente de vitamina K. Estes efeitos combinados da NAPQI e da warfarina causam uma depleção mais pronunciada dos fatores de coagulação dependentes da vitamina K ativada, resultando em uma INR elevada e risco de sangramento.1,3,4 Variações genéticas individuais na atividade de todas estas enzimas desafiam a previsibilidade da resposta à warfarina e a suscetibilidade às interações.1