Grade 3 Hepatotoxicity following Fulvestrant, Palbociclib, and Erdafitinib Therapy in a Patient with ER-Positive/PR-Negative/HER2-Negative Metastatic Breast Cancer: A Case Report

Abstract

Uma mulher de 49 anos com câncer de mama metastático ER-positivo/PR-negativo/HER2-negativo experimentou hepatotoxicidade de grau 3 após o início de um ensaio clínico de Fulvestrant, Palbociclib e erdafitinib. O fulvestrant foi determinado como sendo o fármaco mais provável responsável por este efeito hepatotóxico. Este relato de caso detalha o momento e a natureza da lesão hepática induzida por esta droga, adicionando suporte a uma área que ainda não foi descrita adequadamente na literatura existente.

© 2020 O(s) autor(es). Publicado por S. Karger AG, Basiléia

Introdução

Um ensaio clínico está em andamento para estudar a segurança e eficácia do fulvestrant, palbociclib e erdafitinib em pacientes com câncer de mama com ER positivo, HER2-negativo, FGFR-amplificado metastático. Fulvestrant é um medicamento anti-estrogênio puro que é comumente usado para tratar mulheres na pós-menopausa com câncer de mama metastático hormonal-receptor-positivo. Palbociclib é um inibidor das quinases 4 e 6 dependentes da ciclina que é utilizado em combinação com a terapia hormonal em casos de cancro da mama metastático pós-menopausa ER+/HER2. Erdafitinib é um inibidor de pan-FGFR experimental.

Hepatotoxicidade é um efeito colateral comum da quimioterapia citotóxica, tornando essencial a monitorização dos testes de função hepática em pacientes em quimioterapia. Os fármacos neste ensaio clínico têm sido associados a taxas variáveis de hepatotoxicidade. Fulvestrant tem sido associado com elevações séricas de enzimas hepáticas assintomáticas, transitórias e não limitadoras de dose em até 15% de todos os pacientes. Estas elevações excedem 5 vezes o limite superior do normal em apenas 1-2% de todos os casos. Há muito pouco trabalho publicado descrevendo detalhadamente o curso e o tempo destas lesões hepáticas induzidas por fulvestrans-induzidas. Um relato de caso foi encontrado descrevendo hepatotoxicidade clinicamente aparente após terapia fulvestrante, que se resolveu em 2 semanas .

Uma revisão da literatura também revela pouco apoio à lesão hepática clinicamente aparente atribuível ao palbociclib . Há um relato publicado que detalha dois casos de pseudocirrose e morte hepática após 2-3 meses de terapia com palbociclíbe . Outro relato de caso detalha transaminases elevadas em um paciente após três ciclos de palbociclibidade . Ensaios clínicos de inibidores CDK4/6 em geral mostraram taxas de hepatotoxicidade inferiores a 10%, e as taxas mais baixas vieram com palbociclibe especificamente, com elevações de Grau 3/4 em aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) relatadas em 3,3 e 2,3% de todos os pacientes, respectivamente .

Existem poucas pesquisas sobre erdafitinib, mas até agora, os eventos adversos mais comuns não incluem hepatotoxicidade . Um relato detalha um caso de hepatotoxicidade dose-limitante que ocorre no ciclo 1 dia 15 (C1D15) de terapia. Outro paciente experimentou elevações de grau 3 em AST e ALT em C1D14, que se resolveram após 8 dias com interrupção da dose. Não há relatos de hepatotoxicidade de Grau 4 com erdafitinibe. Elevações de Grau 3 em ALT, AST, e fosfatase alcalina ocorreram em 3,7, 5,3, e 2,7% de todos os pacientes, respectivamente .

Este relatório irá detalhar um caso de hepatotoxicidade de Grau 3 após o início deste ensaio clínico de fulvestrant, palbociclib, e erdafitinib.

Caso

Uma mulher de 49 anos com ER+/PR-/HER2- cancro da mama com metástase no osso e fígado iniciou um ensaio clínico de palbociclib, fulvestrante e erdafitinib em 3 de Janeiro de 2019 (C1D1). Nesse dia, ela recebeu uma injeção intramuscular de 500 mg de fulvestrante, um comprimido de 125 mg de palbociclibe (a ser tomado uma vez por dia durante 21 dias e depois mantido durante 7 dias em um ciclo de 28 dias), e dois comprimidos de 4 mg de erdafitinibe (a ser tomado diariamente). Os testes de função hepática estavam todos dentro dos limites normais neste momento. Dois dias depois (C1D3), ela ficou cada vez mais fatigada e desenvolveu náuseas. No dia seguinte (C1D4), ela começou a ter diarréia pálida e aquosa. No C1D5, notou dores abdominais intensas no quadrante superior direito e nas áreas mid-epigastric. Ela parou os medicamentos do estudo oral sobre o C1D7. Nessa altura, os seus sintomas tinham melhorado muito, e ela só ficou com dor intermitente no quadrante superior direito. No dia seguinte (C1D8), ela foi encontrada com enzimas hepáticas marcadamente elevadas (Tabela 1), e ela foi admitida no Centro Médico da Universidade de Vanderbilt para mais exames. Ela não apresentou alteração do estado mental, icterícia, febre ou disfunção hemorrágica.

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Percepção do efeito colateral da medicação como sendo a etiologia mais provável da lesão hepática aguda da paciente, foi realizado um extenso trabalho de investigação de outras causas potenciais. Hepatite A painel, hepatite B painel, hepatite C IgG, e anticorpo hepatite D foram todos negativos. Os níveis de acetaminofen e etanol estavam dentro dos limites de normalidade. Os anticorpos antinucleares foram negativos. A IgG da vacina F foi negativa. CMV e EBV foram negativos. A ultra-sonografia abdominal não mostrou evidências de colecistolitíase ou obstrução biliar.

Durante a hospitalização da paciente, as enzimas hepáticas continuaram a diminuir, e ela permaneceu assintomática. No seu pico, a AST atingiu um nível de 698 (17,45 vezes o limite superior do normal, Grau 3 pelo critério NCI) em C1D9, resolvida para Grau 2 por C1D12, Grau 1 por C1D13, e retornou à faixa de normalidade por C1D15. ALT com pico em 893 (16,24 vezes o limite superior do normal, Grau 3 por critérios NCI) em C1D10 e resolvido para o Grau 2 por C1D15. Fosfatase alcalina com pico em 336 U/L (2,24 vezes o limite superior do normal, Grau 1 pelos critérios do NCI) em C1D10 e permaneceu Grau 1 durante todo o monitoramento. A bilirrubina total permaneceu dentro dos limites de normalidade durante toda a monitorização.

Foi determinado que o responsável mais provável pela lesão hepática induzida por esta droga (DILI) foi Fulvestrant. Dos três fármacos em estudo, tem o maior conjunto de evidências que suportam sua história de efeitos colaterais hepatotóxicos. Além disso, esta paciente relatou o início dos sintomas logo após a injeção fulvestrante, enquanto seus sintomas melhoraram na semana seguinte, apesar de continuar a tomar erdafitinibe e palbociclibe. Além disso, ela tinha sido tratada anteriormente com um curso de palbociclib de 5 meses sem reação adversa ou lesão hepática, tornando assim o palbociclib improvável de ser o culpado. Aos 30 dias de seguimento, a paciente estava sem novas queixas ou eventos adversos e tinha iniciado uma nova terapia.

Discussão

DILI é uma ocorrência comum que pode explicar cerca de 10% de todos os casos de hepatite aguda e é uma das razões mais comuns para que uma droga seja retirada do mercado. Embora os medicamentos mais comumente implicados sejam acetaminofen e antibióticos, mais de 1.000 medicamentos diferentes demonstraram ter o potencial de causar DILI, incluindo muitos medicamentos quimioterápicos.

Várias terapias endócrinas para o câncer de mama demonstraram levar a lesões hepáticas, mas os mecanismos exatos para estes processos não são bem compreendidos. Fulvestrant é metabolizado extensivamente pelo fígado através da enzima citocromo P450 CYP3A4, mas o mecanismo exato da lesão hepatocelular é incerto. Tem sido sugerido que produtos tóxicos ou imunogênicos metabólicos do medicamento podem ser responsáveis pela hepatotoxicidade. Outros tratamentos hormonais semelhantes também têm sido implicados na hepatotoxicidade. Por exemplo, o modulador seletivo do receptor de estrogênio tamoxifeno tem uma ligação bem documentada com o desenvolvimento de fígado gorduroso e esteato-hepatite com terapia a longo prazo, atribuída aos seus efeitos estrogênicos em fígados geneticamente predispostos . Os inibidores de aromatase que bloqueiam a síntese de estrogênio têm, como fulvestrantes, causado raramente levemente elevações transitórias nas enzimas hepáticas, mas o mecanismo exato dessa lesão não foi elucidado. À medida que o corpo da literatura que descreve a hepatotoxicidade seguindo estas terapias endócrinas cresce, a descrição dos mecanismos por trás destes processos será uma área importante de pesquisas futuras.

Embora existam evidências que suportam o potencial de hepatotoxicidade do fulvestrante, há muito poucos dados existentes descrevendo o tempo e o curso desta lesão hepática na literatura atual. Com os dados disponíveis neste relato de caso, este curso temporal pode ser mais elucidado. Os sintomas de náusea e fadiga ocorreram 2 dias após a injeção fulvestrante, e a dor no quadrante superior direito piorou durante os 2 dias seguintes antes de ser resolvida em grande parte até o 7º dia. A elevação da AST atingiu o grau 3 dentro de 8 dias após o início da droga, atingiu o seu pico no dia 9, e foi resolvida ao normal no dia 15. A elevação da ALT tinha alcançado o Grau 3 no 8º dia, atingiu o seu pico no 10º dia, e resolveu para o Grau 2 no 15º dia. A elevação da fosfatase alcalina atingiu o Grau 1 no 8º dia, atingiu o pico no 10º dia, e permaneceu no Grau 1 no 15º dia. Pesquisas anteriores sugeriram que, embora raras, o fulvestrante poderia levar a elevações severas nas enzimas hepáticas. Estes dados não só acrescentam suporte a essa noção, mas fornecem evidências de que essa hepatotoxicidade pode ser tanto grave quanto sintomática. O curso do nosso paciente também sugere que esta lesão hepática é reversível com a descontinuação da droga. Este caso melhora a nossa compreensão de uma complicação incomum, mas grave, do tratamento do câncer de mama. À medida que a hepatotoxicidade induzida pelo medicamento ganha mais reconhecimento neste campo, estamos melhor equipados para incluí-la em diagnósticos diferenciais, compreender o que esperar à medida que progride e ser proactivos no seu tratamento, pois consideramos regimes de tratamento alternativos para o cancro subjacente.

Declaração de Ética

Este relato foi conduzido eticamente com o consentimento do paciente.

Declaração de Divulgação

Os autores não têm conflitos de interesse a declarar.

Contribuições dos autores

Alyssa Schlotman adquiriu e interpretou os dados e redigiu o trabalho. Adam Stater, Kyle Schuler e Judd Heideman adquiriram e interpretaram os dados e revisaram o trabalho de forma crítica. Vandana Abramson concebeu a idéia original do trabalho, revisou o trabalho e aprovou a versão final a ser publicada.

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