Extended Tamoxifen May Double Endometrial Cancer Risk

O risco de câncer endometrial aumentou duas vezes após a terapia com tamoxifen adjuvante estendida versus padrão em pacientes com câncer de mama, uma meta-análise encontrada.

A revisão sistemática de quatro ensaios controlados aleatórios mostrou que o risco absoluto de câncer endometrial em pacientes que receberam tamoxifeno adjuvante por 10 anos foi de 3,2% comparado com 1,5% em pacientes que receberam terapia padrão de 5 anos (relação de risco cumulativo 2,29, 1,60 para 3.28, P<0,001), relatou Christina A. Fleming, MBBCh, do St. Vincent’s Hospital Group em Dublin, e colegas.

A maior parte dos cânceres uterinos relacionados ao tamoxifeno ocorreu em pacientes que estavam na fase pós-menopausa e sintomáticos, mas diagnosticados em uma fase precoce e com baixo grau, e com risco de mortalidade inferior a 1%, os autores escreveram no British Journal of Surgery.

“Há uma escassez de evidências claras sobre como devemos gerenciar melhor o risco de câncer endometrial na terapia prolongada com tamoxifen”, disse Fleming em uma declaração. Esta é uma área de pesquisa que requer foco imediato com a expansão dos regimes de terapia extensiva com tamoxifen”, disse Fleming em uma declaração: “Esta é uma área de pesquisa que requer foco imediato com a expansão dos regimes de terapia extensiva com tamoxifen”,

Poucos estudos têm dados sobre vigilância endometrial em pacientes com tamoxifen adjuvante, o mais recente dos quais (2003) fez parte desta revisão e não encontrou nenhum benefício para a vigilância endometrial de rotina em pacientes que receberam tamoxifen por 5 anos. Diretrizes publicadas pelo American College of Obstetricians and Gynecologists, mais as do grupo da Austrália e Nova Zelândia não recomendam a vigilância de rotina em pacientes assintomáticos recebendo tamoxifen.

“Embora seja difícil fazer recomendações claras baseadas em evidências sobre a vigilância endometrial no contexto de terapia prolongada devido à escassez de resultados robustos, uma abordagem prática pode ser a de triagem de todos os pacientes usando a ultrassonografia endometrial após 5 anos de uso do tamoxifen”, escreveram eles. “A validade desta abordagem deve ser avaliada prospectivamente”

No que diz respeito aos resultados do câncer de mama, o grupo de Fleming observou uma redução não significativa na mortalidade específica do câncer de mama em pacientes que receberam tamoxifen por 10 anos, de 11,6% para 10,1% (RR 0,94, P=0,58). Da mesma forma, a redução global na recorrência local, de 19,1% para 17,1% (RR 1,03, P = 0,76), e a redução de 1,7% na mortalidade global com tamoxifeno de 10 anos não foram significativas (RR 0,93, P = 0,14).

Estes dados não impediriam o uso de tamoxifen estendido em mulheres consideradas apropriadas, disse hoje Hatem Soliman, MD, do H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute em Tampa, Flórida, à MedPage. Ele acrescentou que há “muitos fatores a serem considerados na escolha da terapia endócrina”, incluindo o estado da menopausa, risco de recorrência do câncer de mama, saúde óssea, outras condições comorbitárias e tolerância à privação de estrogênio.

Soliman, que não foi afiliado ao estudo, observou que o aumento absoluto nas taxas de câncer endométrico foi muito pequeno. Também foi observado predominantemente em mulheres na pós-menopausa que apresentavam anormalidades endometriais basais. “A maioria destes cancros endometriais são tratáveis se os pacientes forem acompanhados e aconselhados adequadamente”, apontou ele.

“Em geral, mulheres de maior risco que estão ou se tornaram pós-menopausadas durante seus primeiros 5 anos de tamoxifeno devem ser aconselhadas a tentar mudar para um inibidor de aromatase se não tiverem contra-indicações para fazê-lo”, aconselhou Soliman.

Quando solicitada a comentar, Marissa Weiss, MD, do Centro Médico Lankenau na Filadélfia, disse à MedPage Today: “Há muitos problemas aqui que têm impacto na prática clínica, incluindo a adesão”.

Weiss, que não foi afiliada à pesquisa, observou que em um estudo na meta-análise, 17% dos pacientes randomizados para terapia tamoxifen estendida não terminaram os primeiros 5 anos, enquanto em um segundo estudo, 40% não completaram a terapia tamoxifen estendida. Mesmo em pacientes randomizadas para o tratamento padrão, houve uma queda no número de pacientes que continuaram tomando tamoxifen adjuvante por causa de efeitos colaterais como sangramento vaginal.

O estudo confirma que mulheres pré-menopausadas com doença grave ainda obtêm o maior benefício de tomar tamoxifen por um período prolongado de tempo, disse Weiss. Como Soliman, ela enfatizou que as pacientes precisam ser avaliadas individualmente, e disse que os prós e contras da terapia com tamoxifeno adjuvante devem ser discutidos regularmente.

“Esta não é apenas uma conversa”, disse ela. “No momento da renovação da prescrição, você sempre tem uma conversa repetida sobre a terapia com tamoxifen e pergunta ao paciente como está indo”. Este também é o momento para revisitar o risco aumentado de câncer endometrial e perguntar ao seu paciente sobre sinais de sangramento anormal e assim por diante, disse Weiss.

Os quatro ensaios controlados aleatórios incluídos na meta-análise inscreveram 21.361 pacientes de 1978 a 2005. Destes, 7.652 (35,8%) receberam 10 anos de tamoxifen oral de 20 mg diariamente. O seguimento variou de uma mediana de 7 a 10 anos.

Três estudos compararam 10 anos de terapia com tamoxifeno adjuvante em pacientes com câncer de mama receptor de estrogênio positivo com terapia padrão de 5 anos com ou sem placebo.

No primeiro estudo, o National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP), o RR de malignidade endometrial foi de 6,84. Entretanto, 75% dos participantes desse estudo foram pós-menopausa, com a maioria dos cânceres endometriais estágio I com grau histológico bom a moderado, os autores do estudo observaram.

Both o estudo ATLAS (Adjuvant Tamoxifen: Longer Against Shorter) de 2012, e o aTTom (Adjuvant Tamoxifen: To Offer More?) mostrou que pacientes mais jovens com doença de alto risco se beneficiaram mais da terapia ampliada com tamoxifen.

ATLAS mostrou que a ampliação do tamoxifen para 10 anos estava associada a um aumento duplo no risco de câncer endometrial de 15 anos e a um aumento absoluto de 0,4% na mortalidade. Isto foi observado quase exclusivamente em pacientes na pós-menopausa. Observações semelhantes foram relatadas em aTTom (RR 2,28) e no ensaio escocês de 2001 do tamoxifeno adjuvante (RR 3,42).

Nenhum dos estudos de vigilância comparou o benefício da vigilância endometrial de rotina sem vigilância em coortes semelhantes ou pareadas de pacientes que receberam tamoxifeno. “Isso limita muito as conclusões que podem ser tiradas dos estudos incluídos”, os investigadores escreveram.