Seleção do estudo
Os resultados da pesquisa da literatura são mostrados na Fig. 1. As buscas nas bases de dados Medline e EMBASE renderam 193 referências. Foram encontradas 44 citações adicionais através de uma extensa pesquisa nas bibliografias dos artigos selecionados. Dos 237 estudos identificados, 180 estudos foram excluídos após uma revisão rápida do título, resumo e, quando necessário, da seção de resultados. O texto completo dos 57 artigos restantes foi revisado em detalhes. Quarenta dos estudos restantes foram excluídos: 11 relatórios não relataram diagnósticos específicos; 6 relatórios tinham critérios de inclusão muito restritos; 6 relatórios incluíam pacientes sem hiperbilirrubinemia conjugada; 6 relatórios não eram séries de casos ou estudos de coorte; 5 relatórios tinham sujeitos com processos de doença previamente identificados; 2 não incluíram uma avaliação clínica detalhada; 1 tinha critérios de inclusão vagos, pacientes não consecutivos, incluía a mesma população de pacientes de outro estudo selecionado, ou tinha um tamanho de amostra inferior a 10. Os 17 estudos restantes compreendem esta revisão .
Resumo da Pesquisa de Literatura
Características e resultados do estudo
Os 17 estudos que preencheram os critérios de inclusão são apresentados na Tabela 1 . Esses relatórios variaram em tamanho de 20 a 249 participantes e representaram uma amostra mundial (Estados Unidos, Turquia, Reino Unido, Bangladesh, China, Suécia, África do Sul, Irã, Nigéria, Austrália, Índia e Tailândia). As crianças foram retiradas de centros únicos em 15 estudos e de regiões inteiras em 2 estudos. O número de pacientes incluídos nesta revisão é de 1692,
As etiologias da hiperbilirrubinemia conjugada infantil, por estudo, são mostradas na Tabela 2. Humphrey et al. relataram 15 sujeitos com “prematuridade, sepse e nutrição parenteral” . Estes sujeitos foram agrupados na categoria “outros” porque uma única etiologia não pôde ser escolhida. Tolia et. al. excluíram sujeitos cuja icterícia colestática foi resolvida após 6 meses e, portanto, não foram submetidos a um trabalho diagnóstico completo. Johnson et. al. excluíram nove sujeitos com obstrução do tracto biliar mas “estavam demasiado doentes ou os pais declinaram a exlap para definir a natureza” e, oito sujeitos não diagnosticados que não regressaram para uma reavaliação . Todos esses 17 pacientes foram incluídos na presente revisão e categorizados como “outros”. Spivak excluiu cinco sujeitos que “não tinham exames porque estavam muito doentes para transportar ou morreram antes do estudo” . Estes sujeitos foram incluídos e classificados como “outros”. Motala et. al excluíram a colestase associada à TPN e Danks et. al excluíram os sujeitos com cistos coledocais . Tentativas de contato com estes autores foram infrutíferas. Apesar das exclusões de diagnósticos específicos, estes estudos foram mantidos.
Síntese de resultados
As etiologias da hiperbilirrubinemia conjugada na infância foram definidas categoricamente, por processo e por entidade específica da doença, onde existiam dados adequados. As etiologias categóricas são mostradas na Tabela 3. Dos 1692 sujeitos que compõem esta revisão, a HIN foi relatada em 440 (26,0 %); a AEBE ocorreu em 438 sujeitos (25,9 %) e a infecção foi identificada em 194 sujeitos (11,5 %). As causas categóricas menos comuns de icterícia colestática infantil foram incluídas: Colestase associada à TPN (109 indivíduos, 6,4%), doença metabólica (74 indivíduos, 4,4%), deficiência de alfa-1 antitripsina (70 indivíduos, 4,1%), hipoxia/isquémia perinatal (62 indivíduos, 3,7%), paucidade do ducto biliar interlobular (42 indivíduos, 2,5%), cisto coledochal (36 indivíduos, 2.1 %), hipopituitarismo/hipotiroidismo (33 sujeitos, 2,0 %), hemólise (24 sujeitos, 1,4 %), síndrome da bílis inspirada (23 sujeitos, 1,4 %), PFIC (17 sujeitos, 1,0 %), síndrome de Alagille (16 sujeitos, 1,0 %) e fibrose cística (15 sujeitos, 0,9 %). Os diagnósticos classificados como “outros” ocorreram em 99 sujeitos (5,9%) e estão listados na Tabela 4.
As etiologias infecciosas específicas associadas à hiperbilirrubinemia conjugada infantil são mostradas na Tabela 5. Entre os 194 indivíduos com etiologia infecciosa, a VMC foi identificada em 65 indivíduos (33,5 %). Sepse (24,7%), sífilis congênita (10,8%), e E. coli UTI (9,8%) foram as próximas entidades mais comuns identificadas. Dos pacientes com sepse, as etiologias bacterianas e virais foram identificadas em 11: Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus, Klebsiella, E. coli, cocksackie B, e parainfluenza tipo 3 .
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Desordens metabólicas associadas à hiperbilirrubinemia conjugada infantil são mostradas na Tabela 6. Entre os 74 sujeitos relatados como portadores de doença metabólica, a galactosemia foi identificada em 27 sujeitos (36,5 %). Treze sujeitos (17,6 %) apresentavam doença metabólica indefinida. A doença de armazenamento do glicogênio, tirosinemia e doença de armazenamento do ferro foram responsáveis por 9,5, 8,1 e 8,1 %, respectivamente.
Risco de viés entre estudos
Tamanho do estudo variou de 20 a 249 sujeitos; o maior estudo foi responsável por 14,7% do total da amostra, reduzindo o risco de viés de seleção nos resultados combinados. Os sujeitos representaram 12 países e cinco continentes; 2 estudos atraíram pacientes de regiões inteiras e os estudos restantes representaram cada um deles um local clínico. Oito dos centros foram locais de referência. Nove dos estudos eram prospectivos e oito eram retrospectivos. Cinco estudos focaram técnicas diagnósticas específicas para diferenciar a atresia biliar da hepatite neonatal.
Tiker et. al e Ipek et. al estudaram sujeitos internados em unidades de terapia intensiva neonatal. Em Tiker et. al, as taxas de prevalência etiológica diferiram das dos outros estudos, presumivelmente devido à estreita inclusão de recém-nascidos com menos de 1 mês de idade no estudo.
Vagários associados à terminologia, por exemplo, “hepatite neonatal”, “hepatite neonatal idiopática” e “icterícia colestática”, foram encontrados em múltiplos estudos . Para o propósito desta revisão, os pacientes foram categorizados em hepatite neonatal idiopática se nenhuma etiologia subjacente foi encontrada. Yachha et al classificaram sete sujeitos como hepatite neonatal e 11 como síndrome colestática neonatal de etiologia indeterminada; os sujeitos da hepatite neonatal foram reclassificados em INH e os demais classificados como “outros” nesta revisão.
Diagnósticos atuais também foram fonte de viés entre os estudos. Ipek et al categorizaram cada indivíduo sob uma única etiologia, mas relataram que “a maioria dos lactentes (80,4%) tinha distúrbios clínicos concomitantes que poderiam ter contribuído para o desenvolvimento de hiperbilirrubinemia conjugada”. Aanpreung et. al citaram 46 sujeitos com colestase associada à TPN, mas relataram que 41 desses bebês eram prematuros e que “a TPN não era uma causa única, pois poderia haver outras causas como hipoxia, sepse e induzida por drogas” . Esses 46 sujeitos foram categorizados em colestase associada à TPN, uma vez que o autor optou por identificá-los como tal. Da mesma forma, Humphrey et. al relataram 15 sujeitos com “prematuridade com sepse e nutrição parenteral” . Como isso incorporou múltiplos diagnósticos sem um único diagnóstico favorecido, esses sujeitos foram classificados como “outros”. Tolia et. al categorizaram um sujeito como hepatite neonatal e colestase associada à TPN . Este sujeito foi re-categorizado sob colestase associada à TPN.
Síndrome de Downs, embora não seja uma causa comprovada de hiperbilirrubinemia conjugada, foi citado como a etiologia em 4 estudos . Nestes casos, se múltiplos diagnósticos foram identificados, a causa mais provável foi utilizada para categorizar o sujeito; se a síndrome de Downs foi o único diagnóstico, o sujeito foi categorizado como “outro”. Tiker et al identificaram a síndrome de Downs como a etiologia em três sujeitos, dois dos quais tinham diagnóstico simultâneo de hipotireoidismo e hepatite neonatal idiopática. Estes 2 sujeitos foram designados para categorias baseadas no diagnóstico simultâneo. Fischler et al. citaram a síndrome de Downs como único diagnóstico em um dos sujeitos . Mowat et. al identificaram a “trissomia cromossômica” como “possivelmente mas não definitivamente causadora” da hepatite neonatal em quatro sujeitos que não apresentavam evidências de outras etiologias . Estes quatro sujeitos foram classificados como “outros”. Aanpreung et. al citaram a síndrome de Downs como única etiologia em 11 sujeitos .
Limitações
Hiperbilirrubinemia conjugada ínfima apresenta-se com icterícia persistente como parte de uma constelação clínica que pode incluir outros sintomas baseados na etiologia subjacente. O diagnóstico diferencial é amplo e requer uma avaliação oportuna. Os dados apresentados nesta revisão sugerem que INH, EHBA e infecção (sendo a VMC a infecção mais comum) representam 63,36% de todos os casos de bebês que apresentam concentrações séricas elevadas de bilirrubina conjugada.
A avaliação diagnóstica deve ser orientada pela sintomatologia e pode incluir vários estudos de imagem e investigações sorológicas, hematológicas e de urina para várias infecções e endocrinopatias, bem como testes genéticos para erros congênitos de metabolismo. Enquanto o diagnóstico definitivo do EHBA requer uma biópsia hepática percutânea, pesquisas em andamento estão investigando métodos menos invasivos para diferenciar o EHBA de outras etiologias de hiperbilirrubinemia conjugada infantil .
Inconsistência da abordagem diagnóstica é uma grande limitação desta revisão. Embora existam diretrizes gerais que orientam a avaliação de um bebê com hiperbilirrubinemia conjugada, relatos publicados antes do estabelecimento dessas diretrizes são incluídos na presente revisão. Além disso, as práticas diagnósticas variam de acordo com o país e vários estudos focaram na capacidade de um teste radiológico específico para diferenciar a EHBA de outras causas de hiperbilirrubinemia conjugada. Juntas, essas condições podem introduzir disparidades inerentes na avaliação e podem contribuir para o viés entre esses estudos .
A variabilidade nas populações de amostra também é uma fonte potencial de viés. Enquanto 12 países e 5 continentes estão representados, não há dados da Europa Oriental ou América do Sul. Os distúrbios que podem ser exclusivamente prevalecentes nestas áreas podem estar sub-representados. Finalmente, dados resumidos que incluem indivíduos de todo o mundo podem ser menos relevantes para qualquer país específico dada a distribuição desigual das etiologias entre países desenvolvidos e em desenvolvimento, assim como doenças endêmicas do Leste e do Oeste.
Finalmente, o uso da categoria de INH para incluir todos os casos idiopáticos de hiperbilirrubinemia conjugada infantil é uma fonte potencial de viés nesta revisão. Enquanto Ipek et al definiram INH como hiperbilirrubinemia conjugada que persiste além de 3 meses sem outra causa identificável , vários estudos não utilizaram especificamente o termo INH ou não forneceram uma definição.