Efeitos dos Alimentos na Biodisponibilidade de Anfetaminas em Adultos Saudáveis Após a Administração de SHP465 Sais Mistos de Anfetaminas Sais Estendidos de Anfetaminas

Desenho e Tratamento do Estudo

Este estudo fase I, open-label, randomizado, em dose única, de três vias, em adultos saudáveis (18-55 anos) foi realizado de 27 de Dezembro de 2004 a 26 de Janeiro de 2005. O protocolo do estudo e o termo de consentimento livre e esclarecido foram aprovados pelo Covance Clinical Research Unit Institutional Review Board (Madison, WI, EUA). O protocolo do estudo foi conduzido de acordo com os princípios da 18ª Assembléia Médica Mundial e emendas das 29ª, 35ª, 41ª e 48ª Assembléias Médicas Mundiais e da Conferência Internacional sobre Harmonização de Boas Práticas Clínicas.

O estudo consistiu de triagem, linha de base e três períodos de tratamento em dose única; cada período de tratamento em dose única foi separado por um período de washout de 7 dias (Fig. 1). Na triagem, que ocorreu dentro de 28 dias após o check-in do primeiro período de tratamento, os possíveis participantes receberam informações por escrito e uma explicação do estudo. Todos os participantes foram obrigados a dar o consentimento livre e esclarecido após terem recebido essa informação; nenhum procedimento do estudo foi realizado antes do consentimento ser fornecido.

Procedimentos de rastreio incluíram avaliação da elegibilidade dos participantes com base em critérios de inclusão/exclusão; recolha de histórico demográfico, médico e medicamentoso, e dados de exames físicos; avaliação dos sinais vitais (após o participante estar sentado e em repouso por 5 minutos) e de um eletrocardiograma de 12 derivações (após 5 minutos de repouso); testes laboratoriais (hematologia, bioquímica sérica, urinálise); um teste de gravidez sérica para mulheres em idade fértil; e um exame de urina para álcool e drogas de abuso.

Após a triagem, os participantes elegíveis foram randomizados para uma sequência de tratamento, usando um cronograma de randomização empregando dois quadrados de 3 × 3 latinos com cada condição de tratamento (Fig. 1). Os participantes do estudo foram randomizados em seis grupos de sequência de dosagem (ABC, ACB, BAC, BCA, CAB e CBA), onde A era a condição de jejum, B era a condição de alimentação, e C era a condição de aspersão. Dois ou três participantes foram incluídos em cada sequência. Para a condição de jejum, 50 mg de SHP465 MAS foram administrados como uma cápsula intacta após um jejum de ≥ 10 h (tratamento de referência). Na condição de alimentação, 50 mg de SHP465 MAS foram administrados como uma cápsula intacta 30 min após o início de uma refeição padrão rica em gordura (aproximadamente 800-1000 calorias, com aproximadamente 50% das calorias de gordura). Na condição polvilhada, 50 mg de SHP465 MAS foram administrados após um jejum de ≥ 10 h, com o conteúdo da cápsula ingerido imediatamente após ter sido polvilhada sobre uma colher de sopa de molho de maçã. Em cada condição, SHP465 MAS era para ser administrado ao participante por volta das 8 horas da manhã com 8 onças de água. Após o tratamento, todos os participantes eram obrigados a jejuar por 4 h, momento em que uma refeição era fornecida. Os participantes foram autorizados a fazer a sesta durante o período pós-dose, com exceção das primeiras 4 h pós-dose, e não foram impedidos de participar de atividades organizadas. No entanto, foi proibido um aumento acima do seu nível habitual de actividade antes e durante as 60 h seguintes à dosagem. Os participantes também foram proibidos de consumir alimentos ou bebidas contendo álcool, cafeína/xantina ou ácido ascórbico durante 48 h antes da visita de linha de base até 60 h pós-dose.

Na manhã antes de um período de tratamento programado, os participantes elegíveis foram admitidos na clínica e os seguintes procedimentos foram realizados: confirmação da elegibilidade com base nos critérios de inclusão/exclusão, exame físico, avaliação dos sinais vitais (após 5 min de repouso) e eletrocardiograma de 12 derivações (às 10:00 h.), 12h00 e 16h00 após 5 minutos de repouso), testes laboratoriais clínicos, teste de gravidez sérica para mulheres em idade fértil, exame de urina para álcool e drogas de abuso e avaliação de medicação concomitante e eventos adversos (EA). Os participantes permaneceram na clínica até a conclusão da colheita de sangue pós-dose de 60 horas. Todos os participantes receberam um telefonema de acompanhamento 30 ± 5 dias após a última exposição ao medicamento em estudo para avaliar os EA.

Participantes

Um total de 16 homens e mulheres adultos saudáveis (18-55 anos) sem resultados anormais clinicamente significativos e um índice de massa corporal entre 20 e 29 kg/m2 foram elegíveis para participar do estudo. As mulheres foram obrigadas a ser pós-menopausadas, cirurgicamente estéreis ou a fazer um teste de gravidez sérica negativa antes de entrar no estudo e foram obrigadas a usar ou concordar em usar métodos contraceptivos aceitáveis durante a duração do estudo e durante 30 dias após a última dose do medicamento em estudo.

Os indivíduos foram excluídos do estudo se tivessem uma doença atual ou recorrente que pudesse afetar a ação, absorção ou disposição da SHP465 MAS ou se tivessem qualquer desordem ou histórico médico atual que pudesse requerer tratamento, reduzir a probabilidade de conclusão do estudo, afetar a validade dos resultados do estudo ou apresentar risco indevido do medicamento ou procedimentos em estudo ou colocar em risco a segurança do participante. Um histórico de hipertensão não controlada, pressão arterial sistólica basal (PAS) > 139 mmHg ou pressão arterial diastólica (PAD) > 89 mmHg, ou qualquer anormalidade cardíaca estrutural conhecida ou suspeita também foi excludente. Critérios adicionais para exclusão foram um histórico de abuso de álcool ou outras substâncias ou um exame de urina positivo para drogas de abuso; o uso de produtos contendo nicotina em qualquer forma; o uso de qualquer medicação prescrita dentro de 14 dias da linha de base, qualquer medicação de venda livre dentro de 7 dias da linha de base, qualquer agente de alteração enzimática conhecido dentro de 30 dias da linha de base (ou durante o estudo) que pudesse alterar a farmacocinética da SHP465 MAS, ou qualquer droga investigativa dentro de 30 dias da inscrição; uma intolerância ou hipersensibilidade conhecida ou suspeita a anfetaminas ou quaisquer medicamentos relacionados; e uma alergia conhecida ou suspeita a maçãs, molho de maçã, ou quaisquer itens alimentares na refeição rica em gordura.

Endpoints

Farmacocinética

Amostras de sangue para a determinação das concentrações de anfetaminas plasmáticas foram coletadas 30 minutos de pré-dose (hora 0); em intervalos de hora até 10 h pós-dose; e em 12, 14, 16, 24, 36, 48, e 60 h pós-dose. Os parâmetros farmacocinéticos avaliados incluíram concentração plasmática máxima (Cmax), tempo até Cmax (tmax), área sob a curva concentração plasmática tempo desde o tempo 0 até o último tempo medido (AUC0-último) e desde o tempo 0 até o infinito (AUC0-inf), meia-vida terminal (t½) e a constante de taxa de fase terminal (λz). A regra linear trapezoidal foi utilizada para calcular a área sob a curva. Os parâmetros farmacocinéticos foram calculados com técnicas não-compartimentais usando WinNonlin® Professional, Versão 4.1 (Pharsight Corporation, Mountainview, CA, EUA).

Métodos Bioanalíticos

Cromatografia líquida validada com espectrometria de massa tandem foi usada para avaliar os níveis de d- e l-amphetamina. As concentrações plasmáticas foram calculadas usando uma curva padrão de oito pontos (0,5-75 ng/mL). A precisão dos ensaios variou de 0,8 a 6,2% para d-anfetamina e de 1,1 a 4,6% para l-anfetamina. A precisão dos ensaios variou de 90,8 a 108,1% para d-anfetamina e de 91,3 a 107,3% para l-anfetamina. Amostras de plasma < 0,5 ou > 75 ng/mL foram consideradas abaixo do limite inferior ou acima do limite superior de quantificação, respectivamente. As amostras foram testadas simultaneamente com padrões de calibração e amostras de controle de qualidade que foram preparadas em uma alíquota de 0,5 ml de ácido etilenodiaminotetracético plasmático humano.

As amostras foram extraídas juntamente com um padrão interno deuterado, racémico, anfetamínico por extração líquido-líquido em hexano, seguido por extração de retorno em ácido; ácido etilenodiaminotetracético de sódio foi utilizado como anticoagulante. Após a alcalinização real, os analitos foram derivados com cloreto de benzoíla, e os derivados de benzoíla da anfetamina foram extraídos em hexano. Os extratos foram secos, reconstituídos na fase móvel e injetados em uma coluna de cromatografia líquida quiral de alto desempenho (Chiralcel® OB-H 5 µm, 4,6 × 150 mm com proteção de Chiralcel® OB 10 µm, 4,6 × 50 mm). Após a separação dos analitos, foi introduzido o formato de amônio como adição pós-coluna para melhorar a ionização do analito. Todos os compostos foram detectados através da operação do sistema em modo de monitoramento de reação múltipla. As transições monitoradas foram m/z 240 → 91 para a anfetamina e m/z 246 → 93 para a anfetamina deuterada. Micromass MassLynx™, Versão 4.0 (Waters Corporation, Milford, MA, EUA) software foi utilizado para aquisição de dados.

Segurança e Tolerabilidade

As medidas de segurança e tolerabilidade incluíram avaliações de EAs de tratamento-emergência (TEAEs) e sinais vitais. Os sinais vitais (incluindo pulso, PAS e PAD) foram recolhidos após o participante ter estado sentado durante 5 minutos a 30 minutos de pré-dose (hora 0) e 2, 4, 8, 12, 24 e 60 h pós-dose. Foram obtidos eletrocardiogramas de 12 derivações após 5 min de repouso na hora 0 e nas 2, 4, 8, 12, 24 e 60 h pós-doses. A ocorrência de EA e o uso de medicações concomitantes foram registrados ao longo de cada período de tratamento.

Data and Statistical Analyses

Não foi realizado um cálculo formal do tamanho da amostra para este estudo, devido aos dados limitados disponíveis para estimativa no momento em que o estudo foi realizado. As análises farmacocinéticas foram realizadas na população farmacocinética, definida como todos os participantes que receberam uma ou mais doses de SHP465 MAS e que tinham perfis de tempo de concentração avaliáveis para d- ou l-amphetamina. Os parâmetros farmacocinéticos são relatados de forma descritiva e foram analisados utilizando análise de variância com seqüência, período e tratamento como efeitos fixos e participante aninhado dentro de uma seqüência como efeito aleatório; transformações log naturais foram utilizadas para avaliar Cmax, AUC0-inf, e AUC0-last. A média dos mínimos quadrados exponenciados (MPE) para cada tratamento foi obtida para Cmax, AUC0-inf e AUC0-último, e as proporções do MPE exponenciado com intervalos de confiança de 90% para cada condição de teste (alimentado e aspergido) em relação à condição de referência (jejuado) foram calculadas. Se os intervalos de confiança de 90% para a relação LSM se situassem na faixa de 80-125%, considerou-se a ausência do efeito do consumo de uma refeição rica em gordura ou da aspersão do conteúdo das cápsulas em molho de maçã sobre a biodisponibilidade do SHP465 MAS em relação ao estado de jejum. Análises estatísticas foram realizadas usando SAS (SAS Institute Inc., Cary, NC, EUA).

Pontos finais de segurança e tolerabilidade foram avaliados na população de segurança, definida como todos os participantes que receberam uma ou mais doses de SHP465 MAS durante o estudo. Os dados de segurança e tolerabilidade são relatados usando a estatística descritiva.