US Pharm. 2015;40(12):HS-26-HS-29.
O corpo humano, o fígado, realiza muitas tarefas, tais como processar alimentos em energia, remover substâncias nocivas do sangue, e reservar ferro e vitaminas para uso futuro. É importante ressaltar que o fígado decompõe as moléculas de álcool e as remove do corpo. O excesso de álcool pode danificar ou destruir células hepáticas se a pessoa beber mais do que o fígado pode processar (30 gramas ou mais por dia).1
Doença hepática alcoólica (ALD) representa um amplo espectro de distúrbios, que vão desde o fígado gorduroso simples até formas mais graves de lesão hepática, incluindo hepatite alcoólica, cirrose, fibrose e carcinoma hepatocelular superimposto. Curiosamente, enquanto mais de 90% dos bebedores pesados desenvolvem fígado gorduroso, apenas 35% desta população desenvolve formas mais graves de ALD. Infelizmente, entre aqueles que desenvolvem ALD, os sintomas muitas vezes só se apresentam após o desenvolvimento de doença hepática grave e potencialmente fatal.1
Existem três tipos principais de doença hepática relacionada ao álcool: doença hepática gorda alcoólica, hepatite alcoólica e cirrose alcoólica. A última é a forma mais grave das doenças hepáticas. Muitos bebedores pesados irão progredir de doença hepática gordurosa para hepatite alcoólica e cirrose alcoólica ao longo do tempo. No entanto, alguns bebedores pesados podem desenvolver cirrose sem antes adquirirem hepatite alcoólica. Como a suscetibilidade aos efeitos tóxicos do álcool pode variar por muitos fatores, incluindo idade, sexo, genética e condições médicas coexistentes, os indivíduos devem discutir o uso de álcool com seu médico.2
Complicações de doenças hepáticas relacionadas ao álcool geralmente ocorrem após anos de consumo pesado, e o consumo excessivo de álcool é a principal causa de doenças hepáticas nos países ocidentais. Embora a esteatose (fígado gordo) se desenvolva em qualquer indivíduo que consuma uma grande quantidade de bebidas alcoólicas durante um longo período de tempo, esse processo é transitório e reversível.2
Neste artigo, revisamos brevemente sinais e sintomas, fisiopatologia, diagnóstico e tratamento deste grave problema médico.
Os sinais e sintomas da ALD diferem dependendo do estágio do dano hepático e da gravidade da doença.3
Doença hepática gordurosa alcoólica (esteatose)
As pessoas com doença hepática gordurosa alcoólica são tipicamente assintomáticas. A ALD é uma das principais causas de doença hepática crónica em todo o mundo. As mortes hepáticas relacionadas ao álcool são responsáveis por até 48% das mortes associadas à cirrose hepática nos Estados Unidos. Pesquisas sobre a ALD têm crescido rapidamente desde que foi relatado que o álcool é uma verdadeira hepatotoxina que causa danos hepatocelulares.3
A doença hepática gorda alcoólica resulta do depósito de gordura (principalmente triglicéridos, fosfolípidos e ésteres de colesterol) nas células hepáticas, e é o estágio mais precoce da ALD. Normalmente não há sintomas. Se os sintomas ocorrerem, podem incluir fadiga, fraqueza e desconforto na parte superior direita do abdómen. As enzimas hepáticas podem estar elevadas, mas os testes de função hepática são frequentemente normais. Muitos bebedores pesados têm doença hepática gordurosa. A doença hepática gorda alcoólica pode ser reversível com abstinência de álcool.3
Hepatite alcoólica
Hepatite alcoólica (HA) é uma síndrome caracterizada pela inflamação do fígado devido a lesão hepatocelular e é caracterizada pelo depósito de gordura nas células hepáticas, inflamação e leve cicatrização do fígado. A HA desenvolve-se em pacientes com esteatose e está normalmente associada a fibrose progressiva. Os sintomas podem incluir perda de apetite, náuseas, vômitos, dor abdominal, febre e icterícia. As enzimas hepáticas são tipicamente elevadas, e os testes de função hepática podem ser anormais. Até 35% dos bebedores pesados desenvolvem hepatite alcoólica, e destes 55% já têm cirrose.3
AH pode ser leve ou grave. A HA leve pode ser revertida com abstinência. A HA grave pode ocorrer subitamente e levar a complicações graves, incluindo insuficiência hepática e morte.
Cirrose alcoólica
A cirrose alcoólica, o tipo mais avançado de lesão hepática induzida pelo álcool, caracteriza-se por cicatrizes graves e ruptura da estrutura normal do fígado, na qual tecido cicatricial duro substitui tecido mole e saudável. Entre 10% e 20% dos bebedores pesados desenvolvem cirrose. Os sintomas de cirrose podem ser semelhantes aos da HA grave. Os pacientes que desenvolvem cirrose podem relatar icterícia, fraqueza, edema periférico, distensão abdominal ou sintomas de sangramento gastrointestinal, como hematêmese ou melena. A cirrose é o tipo mais avançado de doença hepática relacionada ao álcool e não é reversível com abstinência. Entretanto, a abstinência pode melhorar os sintomas da doença hepática e prevenir danos adicionais.3
PATHOPHYSIOLOGY
Ethanol-associated oxidative stress, glutathione depletion, abnormal methionine metabolism, malnutrition, and ethanol-mediated induction of guttoxins have important roles in the pathogenesis of ALD. A ingestão de álcool também tem demonstrado aumentar o suprimento de lipídios para o fígado a partir do intestino delgado, aumentando a mobilização de ácidos graxos do tecido adiposo e a absorção de ácidos graxos pelo fígado. Isto irá, subsequentemente, causar lesões nos hepatócitos e sensibilizar os hepatócitos. Nos hepatócitos, o etanol é principalmente metabolizado em acetaldeído (um carcinógeno com propriedades mutagênicas) pelo álcool desidrogenase no citosol, citocromo P450 nos microsomas, e catalase nos peroxissomas.4
Acetaldeído é rapidamente metabolizado em acetato pela aldeído desidrogenase nas mitocôndrias. Enquanto o acetaldeído é altamente tóxico aos hepatócitos, o acetato não tem hepatotoxicidade direta, mas acredita-se que regule a resposta inflamatória em pacientes com AH através da up-regulation de citocinas pró-inflamatórias em macrófagos.4
Relata-se que o fenômeno da autofagia (um processo fisiológico normal no corpo que lida com a destruição de células no corpo) tem um papel importante na remoção de gotículas lipídicas em hepatócitos. O consumo de álcool a longo prazo inibe a autofagia, enquanto que a exposição de curto prazo ao álcool ativa a autofagia ao gerar espécies reativas de oxigênio durante os estágios iniciais da lesão hepática por álcool. Os efeitos inibidores e estimuladores do etanol na autofagia requerem estudos adicionais.4
A apoptose hepatocitária é uma importante característica patológica da ALD humana. A apoptose resulta de múltiplos mecanismos, incluindo hepatotoxicidade mediada pelo etanol, indução de estresse oxidativo e inibição dos genes de sobrevivência (c-Met).4
DIAGNÓSTICO
Exames físicos em pacientes com ALD variam desde um exame físico normal até evidências de cirrose com descompensação hepática. Pacientes com esteatose podem ter um exame normal ou hepatomegalia. Pacientes com cirrose podem ter angioedema de aranha, edema periférico ou encefalopatia hepática.5
Não existem ferramentas diagnósticas modernas para avaliar a susceptibilidade individual ao desenvolvimento da ALD, e a patogênese da ALD em humanos é incompletamente compreendida. Como consequência, nenhuma nova droga para a ALD foi desenvolvida com sucesso desde o início dos anos 70, época em que o uso de corticosteroides foi proposto para o tratamento da HA grave. O fraco entendimento da ALD resultou da falta de modelos experimentais de ALD avançada e das dificuldades em realizar ensaios clínicos em pacientes com dependência ativa.3 Como resultado, há uma necessidade urgente de desenvolver novas terapias orientadas à fisiopatologia.
Testes Laboratoriais
Existem várias anormalidades laboratoriais características em pacientes com ALD, mas nenhuma é diagnóstica. O achado clássico é transaminases moderadamente elevadas, com uma proporção de aspartato aminotransferase para alanina aminotransferase >1 e frequentemente >2. Muitas vezes, a gama-glutamil transpeptidase é elevada em pacientes com ALD. Outros testes laboratoriais incluem o nível sérico de albumina, estudos de coagulação, antigénio de superfície da hepatite B, anticorpos contra o vírus da hepatite C e biopsia hepática.6
TREATAMENTO
Apesar do profundo impacto económico e na saúde da ALD, pouco progresso foi feito no tratamento de doentes com esta grave condição clínica. Pacientes com ALD são mais comumente tratados com abordagens para eliminar a ingestão de álcool; a ingestão contínua de álcool é o fator de risco mais importante para a progressão da doença. O encaminhamento para programas de reabilitação, em combinação com o apoio familiar, é geralmente necessário. Alguns pacientes também requerem tratamento farmacológico específico.1,2
Dissulfiram, um inibidor irreversível da desidrogenase alcoólica, é frequentemente prescrito para tratar o alcoolismo, mas não é recomendado para pacientes com ALD avançada devido à potencial hepatotoxicidade severa. As drogas anticoagulantes (por exemplo, acamprosato) são eficazes na prevenção de recaídas, mas algumas delas são hepatotóxicas.3
A droga Baclofeno foi recentemente considerada eficaz na manutenção da abstinência e é segura até mesmo para pacientes cirróticos. A droga naltrexona (um antagonista opióide) demonstrou reduzir a recidiva com eficácia modesta.3,7
Não existem antifibróticos aprovados para prevenir a progressão da doença em pacientes com ALD modesta. A extensão da fibrose hepática pode ser estimada pela análise de biópsia hepática ou medição de marcadores séricos.3
Patientes com HA grave podem ser admitidos em uma UTI. A via aérea deve ser protegida em pacientes com intoxicação alcoólica aguda e o uso de benzodiazepínicos está contra-indicado nestes pacientes. Devido ao risco potencial de encefalopatia entre esses pacientes, o uso de vitaminas do complexo B é freqüentemente necessário. Pacientes com HA são predispostos a desenvolver infecções graves, sendo recomendado o uso precoce de antibióticos empíricos.3,8
O uso de esteróides na HA é controverso com base em estudos individuais e de meta-análise. Entretanto, as diretrizes práticas da Associação Americana para o Estudo de Doenças Hepáticas recomendam o uso de esteróides para pacientes com HA grave devido à encefalopatia hepática. Durante a terapia, os pacientes devem ser monitorados quanto à evidência de infecção devido ao tratamento com corticosteróides. A infecção pode ocorrer em quase 25% dos pacientes durante o tratamento e está associada a um mau prognóstico. A HA aguda grave está associada a uma insensibilidade linfocitária significativa dos corticosteróides, que pode ser superada pela administração de teofilina. Este medicamento melhora a eficácia dos corticosteróides no tratamento da HA.8
Em pacientes que não podem usar esteróides, a pentoxifilina é administrada. Este medicamento é um inibidor da fosfodiesterase que bloqueia a transcrição do TNF-alfa para diminuir os níveis séricos do produto genético, e tem demonstrado reduzir a mortalidade em pacientes com HA grave devido à síndrome hepatorrenal. Entretanto, a pentoxifilina não foi eficaz como terapia de resgate para pacientes que não responderam ao tratamento com corticosteróides.8
A terapia de nutrição também é importante. Pacientes alcoólicos frequentemente sofrem de desnutrição calórica protéica, que pode causar infecções bacterianas. O suporte nutricional na HA melhora a função hepática e pode aumentar o tempo de sobrevivência com base em estudos de seguimento a curto prazo. Corticosteróides androgênicos têm sido usados em tentativas de melhorar o estado nutricional de pacientes com AH.9
S-Adenosilmetionina (SAMe) é um doador de metila que demonstrou proteger lesões hepáticas através de múltiplos mecanismos, tais como funções antioxidantes, função mitocondrial, e regulação para baixo de TNF-alfa. Enquanto um estudo precoce mostrou que a SAMe como agente suplementar pode reduzir significativamente a mortalidade e a necessidade de transplante hepático na ALD, alguns outros cientistas acreditam que mais estudos são necessários para estabelecer seus efeitos farmacológicos.3,9
Desde que a ALD está associada a níveis aumentados de estresse oxidativo, um número de antioxidantes (como vitamina E e silimarina) tem sido usado para melhorar os tempos de sobrevivência de pacientes com HA, mas nenhum benefício potencial foi observado em comparação com os controles.3
Tranplante hepático tem sido usado em pacientes com ALD descompensada como último recurso. Os resultados são iguais ou melhores do que os obtidos com a doença hepática em estágio terminal por outras causas. Como resultado, vários centros de transplante hepático propuseram que esta seja uma opção de resgate para pacientes com HA grave que não respondem à terapia médica e têm poucas chances de sobreviver.9